基于白蛋白的药物设计复习课程知识讲稿.pptx

基于白蛋白的药物设计 人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路 实例介绍主题 内容人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路实例介绍人血清白蛋白简介?含585个氨基酸残基的单链多肽?分子量：66458?在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷?它是血浆中很主要的载体 许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输，包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物（如阿司匹林、青霉素等）人血清白蛋白简介?白蛋白由肝脏合成并分泌 分布在血液循环 （具有载体功能，如疏水性分子，带正电荷分子或颗粒可与白蛋白结合） 分布在人体较大器官（如皮肤或肌肉） （作为营养物质， 被细胞吞噬消化分解，为细胞的新陈代谢提供氨基酸）?血液中与器官中白蛋白存在动态平衡?肝脏每天合成并分泌13-14g（70kg成人），约等于人体每天消耗白蛋白的量白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的两个主要优势1 体内长循环特征2 癌组织靶向特性白蛋白作为药物载体的优势白蛋白体内半衰期19天！1 体内长循环特征白蛋白体内长循环机制是什么呢？ 体液循环（高分子或者分子颗粒）第二：细胞吞噬第一：肾脏滤过作用体内循环的药物一般有两种命运第一：肾脏滤过作用体液循环肾脏截留分子量≈ 67000白蛋白分子量67kDa99.6%的白蛋白能够逃过肾脏滤过作用滤出的白蛋白绝大部分被肾小管重吸收第二：细胞吞噬所有血管内皮细胞肝脏和肺部等器官的吞噬细胞（无选择性）物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被该途径中的各种酶降解例外: 存在FcRn溶酶体保护机制什么是FcRn？?FcRn: The Neanatal Fc Receptor? FcRn几乎表达在所有细胞的表面，而且贯穿整个生命过程?作用：保护白蛋白和免疫球蛋白免受溶酶体途径降解IgG 或 白蛋白 各种裂解酶 FcRn溶酶体途径FcRn溶酶体保护机制白蛋白作为药物载体的优势总结： （1）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值，从而逃过肾小球的滤过作用 （2）FcRn溶酶体保护机制，使得白蛋白在被细胞吞噬后，免受胞内溶酶体途径的降解1 体内长循环特征12肿瘤组织的EPR效应.癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白作为药物载体的优势2 癌组织靶向特性1肿瘤组织的EPR效应.白蛋白作为药物载体的优势淋巴引流作用受损渗透的颗粒无法进入淋巴循环淋巴引流作用渗入组织的物质进入淋巴循环2肿瘤组织 癌组织靶向特性正常组织分子量大于2万1肿瘤组织的EPR效应.白蛋白作为药物载体的优势白蛋白分子量约为67000 Da通过EPR效应在肿瘤组织中富集2 癌组织靶向特性2癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白作为药物载体的优势?白蛋白是由肝脏合成的营养物质，是人体“氨基酸库”?癌细胞的新陈代谢比正常细胞活跃，对白蛋白有更大的需求，其对白蛋白的吞噬能力提高2 癌组织靶向特性白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？非共价键作用药物的亲白蛋白有机小分子修饰将治疗性多肽或者蛋白与白蛋白融合药物脂肪酸化修饰特异性修饰(Cys-34)非特异性修饰(Lys残基)Linker共价键作用基因融合技术白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的优势正常组织说明MTD提高药物毒副作用降低血液半衰期提高赋予药物体内长循环特性实现药物病变组织的积聚EPR效应癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的注意事项！药linkerLinker对最终药效的影响非常关键！抗癌药物的前药一般不具备药物活性，当前药进入癌组织或者癌细胞后，需要有效的断裂机制释放药物41253利用白蛋白的脂亲和位点借助白蛋白的赖氨基酸残基其他实例借助白蛋白的Cys-34残基白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白作为载体的药物开发思路实例介绍1利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白作为载体的药物开发思路?白蛋白作为脂质分子的载体，具有亲和性较高的脂肪酸结合位点?将药物分子与脂肪酸分子共价相连，则可以得到以白蛋白为载体的前药分子药linker白蛋白1利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白作为载体的药物开发思路实例：DHA-paclitaxelDHA：二十二碳六烯酸紫杉醇癌细胞肿比正常细胞更倾向于吸收某些不饱和脂肪酸1利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白作为载体的药物开发思路实例：DHA-paclitaxel●绝大部份DHA-paclitaxel (99.6±0.057%) 广泛的与血液中血浆蛋白相结合，结合过程为非特异相互作用和非饱和过程●这是影响DHA-paclitaxel药代动力学和药效学的关键1利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白作为载