基于结构的药物分子设计教程文件.ppt

基于结构的药物分子设计 一、概况 二、药物设计的理论基础 三、已知受体结构的药物设计 四、未知受体结构的药物设计 五、药物设计与组合化学的关系 六、展望 药物研发的平均周期 先导化合物 及其优化 随机筛选 10000~20000个 化合物 药物候选物 临床前研究 临床研究 市场 理论计算、分子模拟 计算机辅助药物设计 2~3年 2~3年 2~3年 2~3年 3~4年 平均10~12年，耗资2.0亿~3.5亿美元 解决问题的出路是尽快提高我国药物设计的水平 我国制药工业的规模 居于世界前列 我国创制新药的能力 十分有限 药物开发的一般过程 先导化合物的产生 ? 先导化合物的优化 ? 活性测定 ? 临床前研究 ? 临床研究 ? 药物 10-12 年的时间 药物设计的分类 1、已知受体三维结构的情形 根据受体结构寻找新类型的先导化合物 受体与已知化合物作用研究，先导物的优化 复合物晶体结构 探针有哪些信誉好的足球投注网站法 自由能微扰计算 2、未知受体三维结构的情形 系列化合物的定量构效关系研究 药效团模型 基于结构的药物分子设计 一、概况 二、药物设计的理论基础 三、已知受体结构的药物设计 四、未知受体结构的药物设计 五、药物设计与组合化学的关系 六、展望 药物设计的理论基础 药物与受体作用的锁-钥模型 刚性作用，诱导契合 实验方法：X-射线晶体学，NMR，CD，荧光，微量量热法，等 基于药物作用机制的设计 刚刚开始 Problems in Molecular Recognition attractions when they are far away conformational changes and induced fit energetic terms desolvation dipole-dipole, orbital... 分子识别与分子对接 分子识别的作用基础-分子间弱相互作用 van der Waals interaction H-bonds electrostatic dipole-dipole orbital-orbital solvent effect ……. 分子识别的广泛存在性 生物大分子的相互作用，信号传导，生物调控 材料组装 超分子 催化剂设计…... 分子对接计算 一、刚体对接 旋转+平移， 6个自由度 1. 已知作用位点及一组距离限制 距离几何算法 Monte-Carlo 模拟退火 对接初始位置确定 三个随机数：（1）哪个自由度变 （2）变化步长（平移~2埃，旋转~45度） （3）是否接受变化 Edock = ?K(ri)(ri - r0)2 K(ri) = 500 ri=1.5埃 20 ri1.5埃 C A B 6r r 2. 未知作用位点 形状互补 表面模式互补 表面最小二乘拟合 computer-vision mehtod 3. 打分标准 几何匹配好坏 结合能 结合面分析 对于蛋白质-蛋白质（如抗原-抗体，酶-蛋白抑制剂） interface area ~ 1500埃2， hydrogen bonds: 8~13 pairs packing density: similar to protein core 二、柔性对接 1. Soft docking 表面平滑处理，允许原子相互穿透 2. 配体构象变化 受体-多肽体系，受体诱导多肽构象变化 3. 受体构象变化 侧链构象， 主链 4. 受体+配体构象变化 induced-fit 常用的对接程序 DOCK4.0 AutoDock Flex FT-DOCK GRAMM …... References for Docking 1. Curr. Opin. Struc. Biol. 1993, 3:265-269 2. Protein Engineering 1994, 7:39-46 Molecular surface recognition by a computer vision-based technique 3. J. Mol. Biol. 1992, 225:849-858 Docking by least-squares fitting of molecular surface patterns SCORE: A New Empirical Method for Estimating the Binding Affinityof a Protein-Li