心脑血管药理、食管癌放疗增敏研究dna损伤反应最终 课件.ppt

3) DNA修复 X－线 氧自由基 烷化剂 自发反应 紫外线 多环芳香烃 X－线 抗肿瘤药 复制错误 尿嘧啶脱碱基位点 8－氧鸟嘌呤 单链断裂 加合物 CPD 链间交联 双键断裂 碱基剪切修复（BER) A-G错配 T-C错配 插入 缺失 核苷剪切修复（NER) 重组修复 （HR， EJ) 错配修复 DNA 修复 与分割 分割效应主要源于 DNA修复 恢复时间与修复时间相似 n = 1 n = 2 双链断裂的修复 同源重组 (HR) 非同源末端连接 (NHEJ) 非同源末端连接（NHEJ） 重新连接 插入、删除， 连接 同源重组（HR） 3’ 3’ 连接分子形成 修复 DNA合成 中间物降解，形成新连接 HR 和 NHEJ 细胞周期依赖的同源重组修复 G 1 G 2 同源重组修复需要同源模版 Not in mammalian cells 同源重组（HR） 非同源末端连接（NHEJ） G2 S G1 M 细胞周期中的DNA修复 S 期细胞因同源重组而对辐射较为抗拒 HR 和 NHEJ NHEJ 修复 80%的双链断裂 对放射敏感性很重要 易出现错误 存在于整个周期 在所有细胞中类似 HR 修复20%的双链断裂 对放射敏感性不重要 不出现错误 存在于S 和 G2期 是细胞周期敏感性改变的原因 在不同细胞系区别大 (干细胞中比例高) 在癌细胞中普遍缺失 FANCD2 和BRCA2影响HR修复子 修复子的募集作用－HR FanD2 BRCA1 协助HR修复子募集蛋白 同源重组 - HR 双链断裂的精确修复 需要一个姐妹染色单体做未受损模板 非同源末端连接 非同源末端连接 Surviving fraction Dose (Gy) DNA-PK缺失小鼠的所有肿瘤都对辐射敏感 末端连接缺失导致极其的放射敏感 临床：DNA修复抑制剂 BRCA 肿瘤 同源重组 PARP (碱基切除修复) DNA损伤反应总结 双链断裂是电离辐射产生的最重要损伤 双链断裂能被 ATM 和 MRN识别 凋亡 (罕见) 检验点激活 DNA 修复 修复需要庞大的修复系统，包括许多蛋白 NHEJ(DNAPKcs, Ku70/80, Artemis, XRCC4, Ligase) HR (BRCA1/2, Rad51/52, FANCD2) DNA修复系统的功能障碍导致极度的放射敏感 * The blueprint for life * The blueprint for life * The blueprint for life * Both reflected here. DNA repair contributes to survival. Variation is much larger in cancer (mutations – changes) * Discuss the contribution of these to the outcomes Today DNA Repair Tomorrow Apoptosis and Checkpoints * * NBS is the gene mutated in patients with Nijmegen Breakage Syndrom (AT variant) MRE11 is the gene mutated in patients with AT like disorder ATLD * AT: phosphatidylinositol-3 kinase, Progressive neurodegenerative disease with cancer predisposition, radiosensitivity. Chk2-/-: Li Fraumeni-like syndrome (cancer predisposition) P53: Li Fraumeni Ser 20 is in mdm2 binding region, reduces binding and increases coactivator binding, acetylation Ser 15 required for association with cofactor p300. can also be phosphorylated by ATR and DNAPK. This is the n-term transactivation domein, reduces mdm2 binding Mdm2 ser395 inhibits its ability to degrade p53 ATM also phosphorylates p53 ser376 and 378 (deP)