新药i期临床耐受性试验期 课件.ppt

耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例 2007年1月25日, 来自英国伦敦帝国学院、伦敦国王学院和Babraham研究所的学者在法国一个移植会议上提出：人体的记忆T细胞（实验动物体内不存在）可能是造成TGN1412 I 期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素。 CD28是激发T细胞反应的重要分子, 而TGN1412就具有强烈激发CD28的能力。 耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例 英国的独立专家小组(ESG)总结的经验教训： 虽然临床前动物实验没有发现严重不良反应, 但不能因此估测出一个TGN1412用于人类的安全剂量, 药物的安全性未得到充分论证。 实施临床试验的研究者没有受到良好培训。 志愿者对可能发生的危险了解不足。 英国MHRA为了吸引医药公司到英国进行临床研究而放宽了药物临床研究的审批。 耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例 ESG根据调查结果并广泛征询了专家意见后提出22条关于如何改善首次用于人体药物的 I 期临床试验安全性建议： 主要关注如何计算首次应用的药物剂量、如何给药; 不同研究组织和医药公司应共享有关药物临床试验不良反应(特别是未发表的)、失败的药物试验等资料; 特殊药物, 例如作用于人体生理过程的生物药物, 在进行研究之前应征求独立专家的意见等。 确定起始剂量应注意的问题（2） 单次给药量可在一天之内分次给予 注意体重、体表面积与药物剂量间关系 最大耐受剂量的估计 确定最大耐受剂量的基本原则 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量； 估计最大给药剂量须关注的问题 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 应注意选择相关的适应症作参考 终止试验标准的可操作性 终止试验的标准 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。 不良反应程度的判断标准（1） 不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。 不良反应程度的判断标准（2） 也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》： 四级分级标准 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。 少见原因引起的颅内静脉窦血栓形成课件突发心跳呼吸骤停抢救应急演练课件小学英语教学法英语教学原则阻滞剂在减低非心脏手术 少见原因引起的颅内静脉窦血栓形成课件突发心跳呼吸骤停抢救应急演练课件小学英语教学法英语教学原则阻滞剂在减低非心脏手术 新药 I 期临床耐受性试验 四川大学华西医院 国家药物临床试验机构 梁茂植 2009年10月 新药临床试验的分期 新药临床试验是一个设计严谨、试验步骤明确的过程； 早期小样本量研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； 新药临床试验分为 4 个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验； 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。 Ⅰ期临床试验设计与实施 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial) Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）；3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。 健康志愿者耐受性试验步骤和方法 试验前 1. 获取药品监督管理局同意进行试验的批文；2. 获得药品检验合格证；3. 获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究；4. 在上述基础上制定耐受性试验方案；5. 向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情意书； 试验前 6. 试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人；