时辰药物代谢动力学课件.ppt

1 时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics 生物周期性(biopriodicity) 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm) 第一节、生物节律及其时辰药物代谢动力学的意义 概念：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系 （一）生物节律是生命的基本特征 （二）药物作用的时间节律性 治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓 血压在上午9-11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点 3 （三）时辰药动学的机制及其对用药的指导意义 机制：不明 药物作用的时间节律性是客观存在的 9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短 对有时辰药动学特点的药物给药时要注意 4 指导意义 1、调整给药时间，使药物治疗与疾病节律相适应 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高 2、为评价药物制剂的时间生物利用度提供证据 3、有助与阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 5 第二节、药物体内过程的时间节律性与临床药物治疗 一，药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高 6 影响吸收时辰节律性的可能因素 1，胃液的pH及胃液分泌量 2，胃排空和肠蠕动 晚间的排空速率较白天低 小肠蠕动晚间慢，白天快 3，药物的脂溶性和水溶性 脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠） 水溶性则无变化 4，吸收部位的血容量 7 二，药物分布与机体节律性的关系 活动期表观分布容积减少，休息期增大 影响吸收时辰节律性的可能因素 1，血容量和组织器官血流量 活动期增大，休息期减少 2，组织细胞膜的通透性 利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低 3，药物理化特性 脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓度有昼夜节律性变化 8 4,血浆蛋白结合 泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高 5，细胞外液的pH 夜间细胞外液的pH低 9 三，药物的生物转化与机体节律性的关系 1，肝血流量 在8：00最高，14：00最低 肝血流量 肝清除率 2，肝药酶 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 肝脏酶活性在2：00高，在14：00低 10 四，药物排泄与机体节律性的关系 1，肾血流量 正常人GFR、肾血流量和排尿量在17：30高 在5：00低 2，尿液pH 活动期升高，休息期降低 11 甲氨喋呤  早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时~20时之间给药 第三节 时辰药动学与临床治疗 一，抗癌药物与时辰药理学 阿霉素  晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好 阿糖胞苷  在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反 12 治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓 　　 二，治疗高血压药物与时辰药理学 血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点 13 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效 三、 治疗缺血性心脏病药物与时辰药理学 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~ 11:00 14 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长3~4倍 四、治疗哮喘药物与时辰药理学 氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低 凌晨1~2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳 五、治疗贫血药物与时辰药理学 15 六、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素 目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点 16 七、治疗糖尿病 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果 上午8