晚期结直肠癌整体策略下个体化治疗的思考 课件.ppt

那么对于EGFR家族来说，目前唯一的分子或者说唯一的治疗就是我们抗EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗 * 所以在这些基因中最主要关注的第一个就是RAS基因，对于RAS基因的认识我们也是有波折的 * 从KRAS野生型到最终RAS野生型 也就是从KRAS野生型58%，变成全RAS野生型47%，我们挑选出了更加有优势获益于西妥昔单抗治疗的病人， * 但是近年来会发现，其实，对于RAS野生型不光是西妥昔单抗的预测因子，恐怕他还是一个非常重要的因子，因为将其他所有的临床试验我们再来进行回顾性分析可以看到 从crystal到fire-3到80405，当KRAS野生变成病人全RAS野生型的时候，他的OS都在延长，FOIFIRI延长了0.2个月，到加上西妥昔之后，CRYSTAL里面延长了5个月， 其实不光是作用靶点，当我们应用贝伐单抗的时候，FIRE3里面RAS野生型同样从25.8个月延长到了34.4个月，80405中贝伐单抗组KRAS野生到RAS野生同样也将近有2个月的延长 所以可以看到，RAS野生型的结直肠癌他的OS本来就很长，所以在任何治疗的时候他都会获得很好地疗效，所以RAS你说他是预测还是预后，在我们这么复杂的治疗过程中或者在病人的前瞻回顾性研究中，恐怕这个问题还真是傻傻分不清楚。 * 那么在2016年的ASCO，其实早在2013年、2014年大家就早就发现左右半结肠发生的分子基础不同，因而对治疗也是不同， 对右半结肠更多会发生启动子甲基化、braf突变、微卫星不稳定或PI3K，所以右半结肠在不断上升的发生率中，目前是40%左右，多发于老年人，多发生微卫星不稳定，更高发生突变率，预后是非常差的 而在另外60%左右的左半结肠癌中，EGFR或HER2是高表达的，此外还会有其他一些染色体的缺失或扩展，所以在这一半中，年纪较小的患者容易发生，预后都是比较好的 * 所以在2016年80405研究在ASCO上又有新的报道，就是把80405研究中所有的病人拿出来做左右半结直肠癌的对照， 介绍试验：。。。。。。 回顾性的可以看到左半结肠的病人就是活得很好， 从治疗来看，即使是KRAS野生型的病人，其实贝伐单抗似乎和RAS没有任何关系，也就是说RAS不是贝伐单抗的预测因子，但是存在于预后的时候，贝伐单抗治疗右半达到23.1月，左半同样跨过30个月 再次看出RAS全部野生型对于左右半结肠的治疗是不同的，治疗策略上的选择也是可以有不同，这里也可以看到RAS不仅是预测，还是预后因子。 * 所以这项研究作为口头报告引起了学术界的一片争论，最终改写了2017年的NCCN指南 除了RAS野生型，西妥昔单抗上市，又做出了更多新的研究，认为BRAF 突变可能预示着抗EGFR疗效不好， * 于是又有学者还在做，BRAF可不是个预测因子，其实是个预后因子，所以BRAF是个预测还是预后一样很难分清楚， 将OPUS和CRYSTAL研究放到一起我们可以看到，无论是进行西妥昔联合化疗还是单用化疗来说，不论ORR\PFS\OS，可以无论做哪种治疗，只要有BRAF突变，疗效都很差， 所以一致认为BRAF突变， ORR\PFS\OS会更差，他可能是作为一个预后因素来的更强烈一些。 这是2015年ASCO的报道，一线治疗中，BRAF突变的OS和野生型相比，从16.4到10.8个月，少了半年，二线治疗上从10.2个月减少到6.9个月， 所以BRAF野生型和突变型是个非常重要的预后因子 我们知道晚期肠癌从单药到三药，不停地在变化，所以对于存在BRAF突变的预后不良患者来说，在一线治疗的时候如果体力相当，是不是应用最强的治疗会得到最好的疗效， * TRIBE研究就给了我们这样的一个答案 介绍试验。。。。。。 * 介绍试验：。。。。。 这好像是第一次看到临床试验中结直肠癌的OS可以跨过40个月这样一个里程碑， 对于BRAF突变来说，两药联合10.7，三药联合可以将OS提高近一倍，到达19个月， * 所以这也证实了，对于存在BRAF突变的预后不良患者来说，一线的话如果体力可以支撑，应用最强的治疗方案可能会给他带来最好的生存 * TRIBE研究 中位 OS,月 n 贝伐珠单抗 + FOLFIRI 贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI) ITT 508 25.8 29.8 0.80 (0.65–0.98) RAS 及 BRAF WT 93 33.5 41.7 0.77 (0.46–1.27) RAS MT 236 23.9 27.3 0.88 (0.65–1.18) BRAF MT 28 10.7 19.0 0.54 (0.24–1.20) RAS WT 121 26.8 37.1 0.78 (0.51–1.20) RAS MT 236 23.9 27.3 0.88 (0.6