抗癌药物喜树碱的功能化改教程文件.ppt

* 抗癌药物喜树碱的功能化改性及研究进展 10 级应化 王敏敏 主要内容 简介 问题引出 抗癌作用机理 改性 给药体系 结语 简介 20-(S)-喜树碱(camptothecin，简称CPT，结构见图式1)是1966年首次由Wall等从中国特有的珙桐科植物喜树的果实中提取出来的一种具有抗癌活性的生物碱。它由5个平面环组成，依次编号为A～E。其内酯环E能与细胞内的DNA拓扑异构酶Ⅰ结合，致使DNA的复制和RNA的转录过程发生紊乱，从而表现出良好的抗癌活性。 存在问题 CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理条件下80%的CPT会因发生开环而失去抗癌活性等，极大地限制了它的临床应用。喜树碱在体内会发生内酯环形式与羧酸盐形式的转变(图式1)，因此提高喜树碱内酯E环的稳定性，降低对正常组织的细胞毒性，同时保持高效的抗癌活性，是推广喜树碱在抗癌领域应用的前提条件 抗癌作用机理 DNA拓扑异构酶 DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA链，从而完成细胞DNA的复制和RNA的转录。根据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。 I型拓扑异构酶与其抑制剂——喜树碱 在DNA的复制和RNA的转录过程中，Ⅰ型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA上的3‘-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成DNA的复制或RNA的转录但是当喜树碱等topⅠ抑制剂存在时会与DNA-topⅠ二元复合物非共价结合，形成CPT-topⅠ-DNA三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡 CPT的改性 喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。 喜树碱小分子衍生物研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。 研究发现，喜树碱A环上的9～12号位氢以及B环上的7号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。特殊基团的引入不仅可有效改变CPT的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性。除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中与A、B环相比，喜树碱的C、D环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道。 Thank you 拓扑替康相关信息 拓扑替康 英文名称中文名称 Topotecan 中文别名 拓普替康 CAS RN 123948-87-8 EINECS号 分 子 式 C23H23N3O5 分 子 量 421.4458 危险品标志 风险术语 安全术语 物化性质 用　　途 用作抗肿瘤药 ??????????????????????????????????????????????????????????????????? 伊立替康 　　【药品名称】 　　通用名称：盐酸伊立替康 　　商品名称： 开普拓（进口）亿迈林 艾力（国产）　英文名称：Irinotecan Hydrochloride 　　汉语拼音：Yansuan Yilitikang 　　【成 份】 　　本品主要成份是盐酸伊立替康。其化学名称为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－哌啶基哌啶) 羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物。 　　分子式：C33H38N4O6·HCI·3H20 　　分子量：677．19 　　其辅料为乳酸和甘露醇。 　　【性 状】 　　本品（艾力—江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓—辉瑞制药产）及（亿迈林—齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。 　　【适 应 症】 　　用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊力替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就以得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了药物对机体的毒副作用，增加了药物的血液循环时间，有的甚至具备靶向性和可控释放的功能。然而，除了少数CPT衍生物及其大分子载药体以外，只有少数的CPT衍生物和载药体系已经进入到了临床实验阶段，其中的大多数的细胞实验和动物实验效果不太理想，体内分布和药效发挥机理也不甚清楚。因此，在CPT及其衍生物和复合物广泛用于临床之前，仍需要大量的细致的研究工作。 给药体系—纳米载药体系