益智酵素zt1 课件.ppt

新建的ZT-1（益智酵素）血药浓度分析方法首先采用NaBH4将血样（肝素抗凝的全血）中的ZT-1（益智酵素）在采血后立刻转化成稳定的还原型ZT-1（rZT-1），处理过后的血样再经过液-液法提取，其提取物最后用LC/ESI-MS/MS分析定量。该分析方法采用Huperzine B作为内标物（I.S.）。 ZT-1（益智酵素）的分子量不大，且具有较好的脂溶性，经口服给药后能很快吸收，同时其在体内的消除也较快。ZT-1 （益智酵素）在体内主要转化成Hup A。 大鼠（n = 5）经灌胃给药（i.g.）两个剂量PVP助溶的ZT-1 （益智酵素）（即：0.5 和1 mg ZT-1/kg体重）后，ZT-1 （益智酵素）的达峰时间（Tpeak）为5 min（少数1 mg/kg剂量者为15 min或30 min）、峰浓度（Cmax）分别为1.57和0.61 ng/mL、C-T曲线下面积（AUC）分别为0.48和0.60 ng?h/mL；而Hup A 作为ZT-1（益智酵素）的主要代谢物，其Tpeak、Cmax及AUC在以上两个剂量下分别为0.22和0.37 h、109.9和209.5 ng/mL、96.3和319.8 ng·h/mL。 雄雌二犬经灌胃给药（i.g.）1 mg/kg体重ZT-1（益智酵素）后，ZT-1（益智酵素）的Tpeak为0.25 h、Cmax为11.8和321.6 ng/mL、AUC为5.26和187.17 ng?h/mL。其代谢物Hup A的Tpeak、Cmax及AUC分别为0.62和1.12 h、585.4和88.8 ng/mL、1150.4和347.3 ng?h/mL。另一对雄雌二犬经静脉注射给药ZT-1（益智酵素）血中浓度却可以较Hup A的浓度高出10倍以上，提示在血中ZT-1（益智酵素）向Hup A的转化可能受到了抑制。静脉注射时ZT-1（益智酵素）及Hup A的T1/2β分别为0.28和0.20 h，及8.31和4.00 h。 ? 致突变试验 Ams试验：TA97、TA98、TA100、 TA102、TA1535五个菌株在＋S9和 －S9二种试验系统中，剂量从0.5～ 1000微克/皿，均为阴性。 生殖毒性试验 4mg/kg孕鼠体重增长下降，吸收胎增加，有死亡。 8mg/kg孕鼠体重增长下降，吸收胎增加 0.6mg/kg对孕鼠和胚胎发育均无影响。 70年代 毒扁豆碱(physostigmine) 1993 他克林 (美国FDA, Cognex) 1994 Hup A 1996 donepezil (美国FDA, Aricept) 2000 rivastigmine (美国FDA, Exelon) 胆碱酯酶抑制剂治疗AD的开发研究进程 Hup A Donepezil 他克林Tacrine Rivastimine 少见原因引起的颅内静脉窦血栓形成课件突发心跳呼吸骤停抢救应急演练课件小学英语教学法英语教学原则阻滞剂在减低非心脏手术 抗老年痴呆新药ZT-1(益智酵素)的研究 江苏擎天生物医药有限公司 中国科学院上海药物研究所 民间草药 Hup A 天然高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂 强效、高选择性乙酰胆碱酯 酶抑制剂 改善记忆障碍作用强 作用时间长，口服吸收好 外周副作用很小 ZT-1（益智酵素）：新一代治疗老年性痴呆症 的理想候选药 第一部分 药学研究 原料药及其制剂的生产工艺研究 原料药及其制剂的质量研究和质量 标 准草案的制定 制剂的稳定性考察 原料药的合成工艺研究 合成路线： o-Vanillin 5-Cl-o-vanillin 1、合成工艺简单 (一步反应，复结纯化) 2、条件温和 (室温搅拌) 3、收率稳定 ，Hup A 2.5g 得 ZT-1（益智酵素） 3.12g 4、无三废问题 (大部分溶剂均能回收套用) 5、质量稳定 (二次复结晶即达98%以上) ZT-1（益智酵素）结构确证,对照品 确证化学结构的方法 理化常数 ；元素分析； 红外吸收光谱（IR） 紫外-可见吸收光谱（UV-VIS）； 核磁共振氢谱（1H NMR） 核磁共振碳谱（13C NMR）； 质谱（ＭＳ） 单晶X-射线衍射谱 ； 热分析  粉末X-射线衍射  ZT-1（益智酵素） 对 照 品 化 学 结 构