糖尿病治疗新进展-高妍老师 课件.ppt

* 从这篇文献中，我们看到随着肥胖和糖尿病的进展，胰岛素浓度是逐渐升高的。原因之一可能是由于胰岛素抵抗程度加重导致胰岛素浓度的升高。 那么是不是有可能是胰岛素浓度升高，即高胰岛素血症本身推动了肥胖和糖尿病的发生发展？ * 在这项研究中，对正常大鼠以微泵注射胰岛素(1U/d)，维持高胰岛素血症10天后发现，OGTT试验中负荷后血浆葡萄糖浓度较对照组显著升高。此外，高胰岛素血症大鼠在第一天出现持续的低血糖，但此后血糖一直正常，说明此时已有胰岛素抵抗状态。 该研究提示，高胰岛素血症可能会引起负荷后血糖的升高。 那么减少胰岛素的分泌，会有怎样的获益呢？ * 背景：二氮嗪抑制胰岛素分泌，多年来被用于高胰岛素血症引起的低血糖反应。在肥胖高胰岛素血症的Zucker 大鼠可导致体重降低，增强胰岛素敏感性，改善糖耐量。 假说：高胰岛素血症在人类肥胖的发展中起到重要的作用，那么减低胰岛素浓度可以减轻肥胖。 结果：在24例高胰岛素血症的肥胖患者，二氮嗪治疗8周能够降低胰岛素水平，减少体重，显著降低体脂含量，改善体脂分布。 但对胰岛素敏感性（IVGTT测定）无显著改善。 上述研究说明降低高胰岛素血症个体的胰岛素分泌，可能对降低体重、改善胰岛素抵抗是有益的。 * * 因此Corkey 教授的假说：beta 细胞过度分泌胰岛素，造成体内高胰岛素血症，从而引起体内胰岛素抵抗。高胰岛素血症和胰岛素抵抗等同时引起肥胖和糖尿病。 那么是哪些因素刺激了beta 细胞分泌胰岛素？ 在之后的研究中，Corkey 教授的实验室在多种食品添加剂、矿物质对胰岛素分泌的影响方面进行了大量的研究。 这个假说与《肥胖导致胰岛素抵抗，从而引起高胰岛素血症，他们是代谢综合征和糖尿病的发病基础的观点》不尽相同。 * * 主要的内容是促进高胰岛素发生的因素是哪些，以及目前研究数据比较充分的MOG对胰岛素分泌的影响。 最后根据目前的研究结果探讨防治高胰岛素血症的可能思路。 * * 首先来看一下目前证实的能刺激beta 细胞过度分泌胰岛素的因素都有哪些。接下去我们再分别探讨。 * 该试验培养物质为：分离的原代胰岛 3G：基础葡萄糖浓度状态；10 G： 高葡萄糖浓度状态 原代胰岛培养研究中发现，加入FFA 培养18小时后，FFA 能够刺激基础葡萄糖浓度（3G）状态的胰岛分泌胰岛素 * 刚才的胰岛培养试验提示FFA 能够增加基础血糖状态胰岛素分泌。 而在之前Boden 等的人体研究中就提示，FFA 输注能够进一步刺激高糖状态下的胰岛素分泌。 该项研究共纳入12例健康人（11例男性，1例女性） 血糖浓度固定在 8.6 mmol/l，输注脂质 使FFA 浓度升高9倍。发现高FFA 浓度组较低FFA组，胰岛素分泌率增加46%。 说明FFA输注能够导致胰岛素分泌增加，胰岛素抵抗。 * MOG: ，可在人体肠道由TG 释放出第1和第3位的FFA 后形成，在细胞，由DGL或HSL （激素敏感脂肪酶 ）作用下，从DG 释放出一个FFA 形成。 也是常用食品添加剂，用作乳化剂或防腐剂。 本实验为原代胰岛的培养试验。在MOG 25uM 时，即显著促进基础胰岛素的分泌. * 三氯蔗糖,阿斯巴甜,糖精，均为加工食品中常见添加剂。 上述三种人工甜味剂能够显著增加基础葡萄糖浓度培养状态的胰岛分泌胰岛素。 （3G, 9G, 15G 表示培养液中不同浓度的葡萄糖） * 背景：铁是人体必需的矿物质，铁负荷过重可以促进氧化应激，导致肝细胞内脂质过氧化。而且有研究报道转铁蛋白的水平跟胰岛素抵抗呈正相关。 假设：铁是否能促进胰岛细胞分泌胰岛素？ 结果：研究中发现，较高浓度的铁能够同时增加大鼠胰岛素细胞系（INS-1 细胞）和原代胰岛细胞的基础和糖负荷后的胰岛素分泌。 （INS-1 细胞：大鼠胰岛素细胞系，又称大鼠胰岛素瘤细胞系 胰岛细胞：为原代细胞） * 从上面的研究，MOG，人工甜味剂和铁能够刺激beta 细胞过度分泌胰岛素。 Prof. Corkey 的实验室在MOG如何刺激胰岛素分泌方面做了大量的研究，并有许多重要的发现。在Banting 获奖演讲中，她向我们详细介绍了MOG是如何刺激胰岛素分泌的。 * * 主要的内容是促进高胰岛素发生的因素是哪些，以及目前研究数据比较充分的MOG对胰岛素分泌的影响。 最后根据目前的研究结果探讨防治高胰岛素血症的可能思路。 * * 首先我们来看有胰岛素分泌机制。 通过葡萄糖的代谢产生ATP，ATP/ADP 比率升高，关闭钾通道，开放钙通道，使得beta 细胞内钙离子浓度升高，促进囊泡与细胞膜融合，释放胰岛素； 在能量物质，如葡萄糖，氧化还原反应过程中会同时生成ROS（活性氧族），而beta细胞对ROS/氧化还原信号通路敏感。如ROS 中的H2O2 就是能够促进胰岛素分泌的