细胞增殖与分化的调控机制及异常 课件.ppt

;细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。 –初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。 –成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。;20世纪70年代Leland Hartwell提出了“细胞周期检验点”（cell cycle　checkpoint）概念。最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞，通过研究他进一步提出了细胞分裂基因的概念，即cdc (cell division cycle)基因。 20世纪80年代Tim Hunt发现周期蛋白 (cyclin)。 1990年，Paul Nurse发现周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）。 2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 ;第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增殖的分子机制;一、细胞经历细胞周期而增殖;G1期（first gap phase）：限制点（restriction point, R点）；?继 续增殖，?进入G0期，?停止增殖。 S期（synthetic phase）: DNA复制，与组蛋白包装成染色质，合 成PCNA（proliferating cell nuclear antigen） G2期（second gap phase）：染色质螺旋化，合成MPF。 M期（mitotic phase）：有丝分裂。;细胞周期的稽查点;二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程;（一）周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进展 ;Cyclin：周期蛋白或周期素 1.受生长因子的诱导表达； 2.泛素介导的其蛋白质降解； 3.含有周期蛋白框(cyclin box)的一致性共有序列，是周期蛋白依赖激酶Cdk的调节亚单位。 Cyclin box：一段含有约100个氨基酸序列的区域，是介导周期蛋白与Cdk催化亚基结合的关键部位。 ;Cdk是组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。 在细胞周期不同时相中，不同的cyclins的集聚与相应CDKs结合并被激活。 CDK激活的底物主要有RB、转录因子、组蛋白、细胞结构蛋白等，具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。;CDK1; cyclin A, cyclin B CDK2; cyclin A, cyclin E CDK3 CDK4; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3 CDK5; CDK5R1, CDK5R2. CDKL5. CDK6; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3 CDK7; cyclin H CDK8; CDK9; cyclin T1, , , cyclin K CDK10 CDK11 (CDC2L2)?; CDK12 (CRKRS)?; CDK13 (CDC2L5)?; ;Structure of pCDK2 (in green) in complex with cyclin E1 (in cyan) with the 20-amino-acid sequence (residues 230–249) that are involved in centrosome localisation (Matsumoto and Maller, 2004) shown in red. The PSTAIRE (C-) helix and the activation segment, the two major regions of contact between pCDK2 and cyclin E1, are shown in magenta. ;（二）CKI抑制Cdk及Cyclin-Cdk复合物的活性 Cyclin-dependent kinase inhibitors CKI分两类： 1.Cdk4/Cdk6抑制因子家族 有P15、P16、P18、P19等。 抑制CyclinD与Cdk4/Cdk6结合，及其复合物的激酶活性。 2.Cip/Kip家族 Cytokine-inducible protein/kinase interacting protein 有P21、P27、P57等。 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物； 与Cyc