肿瘤相关化疗肝损伤 课件.ppt

药物代谢相关因素之----年龄 小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 高龄：高龄是发生DILI的危险因素 我国老年人中DILI占肝病的比例高达20%；因急性肝病入院的老年患者中有40%为DILI。 药物代谢相关因素之----性别 蒽环类药物 主要在肝脏代谢 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性 5-氟尿嘧啶 女性用药毒性增加 药物代谢相关因素之----基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤 Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164 主要内容 药物性肝损伤概况 2 化疗药物的肝损伤 1 3 化疗药物肝损伤的相关因素 化疗药物相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常 与肝损伤相关的化疗药物（1） 烷化剂 CTX 亚硝脲类 DTIC 替莫唑胺 抗代谢类 MTX 氟尿嘧啶及衍生物 Ara-c GEM 与肝损伤相关的化疗药物（2） 蒽环类 ADM EPI THP DRN 紫杉类 PTX DTX 长春碱类 VCR VLB NVB VDS 与肝损伤相关的化疗药物（3） 拓扑异构酶抑制剂 CPT-11 TPT OPT VP-16 VM-26 铂类 PDD L-OHP CBP 奈达铂 其他 ASP 干扰素 肝损伤相关的化疗药物 高度可能 ASP MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC GEM 蒽环类 IFN（高剂量） 高度可能 BUS BCNU MTX CTX MMC Ara-c （大剂量） 偶致不可逆 BUS(高剂量) DTIC BCNU(高剂量) MTX Ara-c MMC 其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU IFN（低剂量） CTX—肝脏毒性 标准剂量 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害 联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加 大剂量联合治疗方案中(预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40% King JH，The oncologist, 2001,6:162-176 MTX--急性肝毒性 可逆性转氨酶升高，发生率14% 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复 大剂量化疗： 转氨酶升高可达40倍 可伴高胆红素血症 偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤 MTX--慢性肝毒性 长期大剂量应用MTX 肝纤维化 肝硬化 MTX--慢性肝毒性 MTX致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质 与单次用药剂量的关系： 每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly) 累积剂量 1.5g 3-4.5g 5.6g 纤维化发生率 0% 2.6% 8.2% 导致MTX肝毒性增加的药物 影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加 氨基甙类抗生素 环孢素 青霉素，头孢类，磺胺 水杨酸类 乙醇 脱氧氟尿苷( FUDR) 肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高 卡培他滨 高胆红素血症，肝酶异常 其他抗代谢药物 伊立替康 25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 奥沙利铂 60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症 常见引起肝损伤的化疗药物 结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究 Chemo-blue Liver (化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)