AS的炎症反应和病理变化.ppt

Inflammation and the Pathogenesis of Atherothrombotic Disease Schematic Time Course of Human Atherogenesis 动脉粥样硬化发生机制 1. 脂源性学说 　 高脂血症可使血管内皮细胞损伤及脱落，管壁透性增高，脂蛋白进入内膜引起巨噬C反应，SMC增生并形成斑块。 2. 致突变学说　 　 认为AS斑块内的SMC为单克隆性，即由一个突变的SMC子代细胞迁入内膜，分裂增殖形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。 3. 损伤应答学说 　 各种原因引起内皮损伤，使之分泌生长因子，吸引单核C附着于内皮，并移入内膜下刺激SMC增生，并分泌各种因子相互作用形成纤维斑块。 4．受体缺失学说 　 若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。 Cell Types in the Human Atheroma 血管内皮细胞 一般生物学特征 血管内皮细胞绝大多数衬覆于血管内膜表面，极少部分存在于循环血液中，其总数约为1.2×1018，总面积约400 m2。电镜下观察，内皮细胞腔面有稀疏、大小不一的胞质突起，相邻细胞间紧密连接。成熟的内皮细胞都表达一些相同的表面标志，包括CD34、CD31、KDR和VE钙黏着蛋白等。 2. 血管内皮细胞的主要生理功能 2.1 屏障功能 2.2 调节血管张力 2.3 抗凝促纤溶作用 2.4 参与炎症反应 2.5 协同血管平滑肌参与血管重构 Leukocyte–Endothelial Adhesion VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1 ) VCAM-1 Expression in Rabbit Aorta endothelium VCAM-1 免疫球蛋白超家族成员，是一种单链糖蛋白；分子量：95～100kDa 分布：血管内皮细胞、树突状细胞、骨髓基质细胞、类风湿性关节炎滑膜表层细胞等细胞表面 配体：β1粘合素超家族的VLA-4（α4β1）或α4β7 ；淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞等表面具有VCAM-1的配体 以配体-受体相对应的形式发挥作用，可使细胞与细胞之间发生粘附 sVCAM-1 soluble vascular cell adhesion molecules 1 1.sVCAM-1的来源： 血管内皮细胞表面的粘附分子由蛋白酶裂解使细胞外成分脱落后可进入血液成为可溶性粘附分子 粘附分子的mRNA存在着不同的剪接形式，其中有的mRNA翻译后的产物可能不表达在细胞表面，而是直接分泌进入血液 2.sVCAM-1分子有80kDa和50kDa两种形式，其中80kDa分子的N端与膜结合VCAM-1是相同的 Macrophage Functions in Atherogenesis MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) Reduced Lipid Deposition in MCP-1–Deficient Atherosclerotic Mice Reduced Lipid Deposition in MCP-1–Deficient Atherosclerotic Mice Macrophage Functions in Atherogenesis Macrophage Functions in Atherogenesis M-CSF Expression in Atheroma M-CSF(Macrophage Colony-Stimulating Factor) Molecular Mediators of Atherogenesis Recruitment of Blood Monocytes by Endothelial Cell Adhesion Molecules Atherosclerosis is an Inflammatory Disease Role of Lipoproteins in Inflammation Lipoprotein Classes and Inflammation Structure of LDL Role of LDL in Inflammation Role of Modified LDL in Inflammation Structure of HDL HDL Inhibit Endothelial Cell Sphingosine Kinase Conclusions Strategies that reduce proinflammatory modifi