2015 chapter11-2 性激素知识讲稿.pptx

第三节　甾体激素Steroidal Hormones一、甾体结构steroid hormone drugs甾结 构　　?键与?键：表示构型a键和e键：表示与环平面夹角大小与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称?位取代，环平面以下的取代基称为?位取代5a-系的构象式 5β-系的构象式 反-反-反 顺-反-反 顺-反-顺5a胆甾型5β粪甾型甾体激素-结构分类甾体激素的生产20世纪30年代，分离得到天然甾体激素 处理过程：15000升尿20000个母猪卵巢500kg小牛肾上腺1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到 938mg可的松时价 $1200万/kg15mg雄甾酮20mg黄体酮20mg醛固酮甾体药物的发展概况1949年，肾上腺皮质激素及可的松能有效治疗类风湿关节炎，应用领域扩大。1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就。1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。特点：作用确切， 激素类药物从未被市场淘汰过！二、甾体雌激素类药物 steroid hormone drugs促进雌性性器官的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。雌二醇雌二醇理化性质 性状 (白色结晶) 弱酸性 (3位酚羟基) 酯化反应 (3, 17?位羟基) 作用 活性极强 口服无效天然雌激素雌三醇（Estriol）雌酮(Estrone)雌二醇(Estradiol)雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0.1A环芳香类甾体化合物 在酶的作用下三者互相可转化Structural AnalysisEstrane is the backbone of Estradiol;The ring A is an aromatic ring, there is no methyl at C-10 position ;Hydroxyl group at C-3 (with slight acidity) and hydroxyl group at C-17 are in the same plane, keeping their distance of 0.855nm . 体内作用机理体内合成 芳构化酶睾酮Estradiol is produced from Testosterone (睾酮), whose ring A is aromatized by Aromatase (芳香酶, a kind of Cytochrome-P450’s Complex enzyme). 天然雌激素的吸收和代谢雌二醇的结构改造雌二醇有极强的生物活性： 10-8～10-10mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。 成酯 长效炔基化 口服成醚、成酯长效增加立体位阻炔雌醇（乙炔雌二醇）　口服有效，口服活性是Estradiol的10－20倍。因17?位引入乙炔基后，在肝脏中17?羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。增加立体位阻再醚化炔雌醇-3-环戊醚炔雌甲醚口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大–能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用酯化尼尔雌醇nilestriol乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的) 雌激素活性小于炔雌醚作 用促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。用作女性避孕药的配伍成分。三、非甾体雌激素及抗雌激素1. 非甾体雌激素二苯乙烯类化合物 己烯雌酚Construction features of DiethylstilbestrolTrans-diethylstilbestrol is effective, the cis -configuration is ineffective .Symmetric structure. It presents color reaction with FeCl3 due to the two phenolic hydroxyl groups.Transcis雌激素结构活性的基本要求3.88?3.88?8.7?8.55?8.55?7?2. 抗雌激素二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。抗雌激素作用机制在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环，产生立体障碍。主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。枸橼酸他莫昔芬(Z)