Alagille 综合征教程文件.ppt

Alagille 综合征 董金容 概 述 具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因之 一，为常染色体显性遗传病。 该综合征在1969年由Alagille等首次报道，并于1975年得到进一步阐述，国外报道该病发病率约为1/70000,国内近年才开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。 概 述 曾有多种命名，综合征性小叶间胆管缺乏最常见，由于以上命名均不能反映Alagille综合征的全貌， 尤其部分病例甚至 可不存在小叶间胆管的缺乏， 因此目前Alagille综合征这一名字逐渐成为肝病、 心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。 分 子 遗 传 学 进 展 目前已找到该综合征的两个易感基因JAG1基因和 Notch2基因。 JAG1基因和 Notch2基因的编码产物参与同一条信号通路-Notch信号途径，该途径是一条在多种细胞的特化(specification ) 中起关键作用的传导细胞间相互作用信号的途径，由 Notch、Notch配体即DSL（Delta–Serrate-Lag-2 ) 蛋白和 CSL( CBF1-Su-Lag-1 ，一类DNA结合蛋白) 等组成，此途径介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号，对细胞的分化、增殖和凋亡起着非常重要的调节作用。 分 子 遗 传 学 进 展 95％左右的 Alagille综合征因位于染色体20p12的JAG1基因突变引起。 已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达 ，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用 。但JAG1基因突变所致AGS临床表现变异性：携带同一突变的个体间表型可差异很大，从严重影响生命的多系统异常到仅有Alagille综合征的一项或两项轻微表现。国外报道患儿父（母）最多的是无症状的心脏杂音或（和）角膜后胚胎环。因此，类似疾病的家族史对先征者的诊断意义不大。基因型与表现型的相关性到目前为止还未被发现。 分 子 遗 传 学 进 展 少部分Alagille综合征可能因 Notch受体的突变引起。 Notch2基 因是人4个 Notch(Notchl - 4) 基因之一，该基因定位于lp11-p13。一例突变为第33外显子的剪接受体突变，另一例突变为发生于第 8外显子的错义突变。目前对这两个Notch2基因突变的具体致病机制还不是十 分清楚， 但可以肯定的是两种突变均会影响Notch信号途径的正常信号转导而引起相应组织或器官的发育缺陷或异常。 发 病 机 制 主 要 表 现（1） 肝脏表现 肝脾肿大 可见于绝大多数患儿，脾肿大开始时少见，但随着病情进展，可见于约70%的患者。 高脂血症 胆汁淤积所致，该病可有严重的高脂血症，严重者可见多发性黄瘤。 凝血功能障碍 继发于维生素K缺乏 肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。 主 要 表 现（2） 心脏表现 该病第二常见主要体征，以周围性肺动脉狭窄最常见。 心脏杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起的，外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，文献报道病人中85%-95%可见心血管异常（法洛四联症、房间隔缺损、室间隔缺损等）。 心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。 主 要 表 现（3） 骨骼表现 Alagille综合征患儿可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨，特征性表现见于约33%-87%患儿。骨骼异常通常不表现出现临床症状，可在X线检查时发现。 主 要 表 现（4） 眼部表现 很少出现临床症状 眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等，角膜后胚胎环（即凸出中心位的Schwalbe’s环，常在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处）是最具有特征性的眼部改变。可见于56%-95%的患者，但 8 ％ ～1 5 ％的正常人亦可见此表现， 因此单独出现诊断价值有限。 角膜缘后胚胎环 主 要表 现（5） 面部表现 前额突出，眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍型鼻并前端肥大等。 可能早在婴儿期已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随着年龄增长，其他各项特征渐突出。头部侧面观则显扁平，耳部突出。 次 要 表 现 其他表现 主要涉及肾脏、胰腺、气管或支气管、空回肠和脑血管等的一些异常。 也可有体格和精神发育障碍、 大运动发育迟缓 、 异常的视觉、 听力和其他体觉异常、 肌力减退