Chemical Carcinogenesis知识讲稿.ppt

第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis;概要;目的要求; Cancer ;中国常见疾病死亡率排行榜 ;Types of Human Carcinogens;Doll and Peto 1981年归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 1% 地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染 10% 职业 4%; 一、细胞癌变的多阶段学说 ——多因素、多基因参与的多阶段过程 致癌过程有多个与肿瘤有关的基因参与； 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的； 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用； 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。 ;化学致癌过程;1．引发阶段：;2．促长阶段：;The effect of a tumor promoter ;exposure to a tumor initiator (mutagenic) and a tumor promoter (nonmutagenic);3．进展阶段：;前致癌物;;化学致癌过程的主要步骤;Metabolic activation of a carcinogen;（二）肿瘤发展: 肿瘤转化的细胞，如果在组织稳态因素(homeostatic factors)控制下可保持休眠状态。 某些不正常因素的细胞可发展至形成肿瘤。 在促长物的作用下增生发展成为肿瘤。 有的则有赖于宿主条件如激素依赖性肿瘤即这样。 ;Major signaling pathways relevant to cancer ;二、致癌作用的影响因素 联合作用 (一) 致癌性的增强 1 增强致癌物的吸收； 2 增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱； 3 抑制DNA修复； 4 选择性增强DNA受损细胞的增殖。 (二) 致癌性的抑制 1 在靶器官中发生竞争性的取代； 2 活化作用酶系统活力发生改变； 3 解毒效果和受体比例发生改变; 1、 蛋白质 2 、脂肪 3 、碳水化合物 人类结肠癌的发生与低渣易消化食物有关。 4 、矿物质与维生素 Vit A缺乏 宫颈癌和膀胱癌 Vit C和Vit E 降低肝、呼吸道和上消化道肿瘤 ;宿主因素 1、 物种、品系和器官特异性 2-萘胺可诱导人、犬、猴和仓鼠膀胱癌，但对小鼠仅诱发肝癌和肺癌，在大鼠和兔几乎对各器官均不诱发肿瘤。 2、 年龄 AFB1可对新生小鼠诱发肝脏肿瘤，对断奶小鼠则不能诱发。 3 、性别和内分泌平衡 如2-乙酰氨基氟主要在雄性大鼠诱发肝癌；邻氨基偶氮甲苯对雌性小鼠比雄性更易诱发肝癌。 如孕妇用大量的二乙基已烯雌酚可使其女儿青春期前的阴道癌危险性增高。 ;4、遗传易感性与化学致癌 酒精的代谢;第二节 化学致癌机制;当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导致机体的衰老。 ;体细胞突变学说提出的证据;DNA加合物(Adduct) ;二、癌基因学说; 1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene） 癌基因是一类引起细胞癌变的基因。具有正常的生物学功能。如生长因子，识别因子、蛋白激酶、DNA结合蛋白等。肿瘤基因存在于所有细胞在正常状态下叫原癌基因(proto-oncogene)。 2、抑癌基因（ tumour supressor gene OR anti-oncogene ） 肿瘤抑制基因能对抗肿瘤作用的基因，属隐性基因。己证明，肿瘤抑制基因的产品能被肿瘤蛋白激活。肿瘤抑制基因的不能表达或其产品的非活化均导致肿瘤转化。;;正常细胞中的c-onc必须经过激活，才能导致细胞的恶性转化;;Kundson(1974)提出二次突变假说（two hit hypothesis）;三、亲电子剂学说;四、癌变的阶段学说;表观遗传调控失常导致肿瘤发生 细胞异常增生 免疫抑制 内分泌激素失衡 过氧化酶体增殖剂激活受体;NEW VIEW OF CANCER: “EPIGENETIC” CHANGES COME BEFORE MUTATIONS----《NATURE》 2006 “Epigenetic Changes are terribly important in Cancer .”