表观遗传学教程.ppt

* * * * * * * * * Epigenetic modifications leading to gene transcriptonal regulation. TF: transcriptional factors; DNMT: DNA methyltransferase; HAT: Histone acetyltransferase; HDAC: Histone deacetylase; MBP: Methyl-CpG binding protein; HMT: Histone methyltransferase. Modifications of the histone H3 tails, Lys4 (K4) and Lys9 (K9), are indicated. Ac: acetylation; Me: methylation * * Uniparental disomy (UPD) occurs when a person receives two copies of a chromosome, or part of a chromosome, from one parent and no copies from the other parent. Disorder affecting chromatin structure in trans: Caused by mutation in gene encoding proteins essential for chromatin structure and remodeling. Disorder affecting chromatin structure in cis: caused by abnormal change in genomic DNA. DNA水平：DNA共价结合修饰基团，使序列相同的等位基因处于不同修饰状态，例如DNA甲基化 RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如microRNA、RNA干扰等 蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰 染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑 以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。 * * * 一般而言，DNA甲基化会抑制基因的表达。发生在基因启动子或其附近区域的甲基化将直接阻碍转录因子与启动子结合，使基因不能转录或降低基因的转录水平。 同时，基因5’端的调控元件发生甲基化后能结合特定甲基化CpG序列结合蛋白（methyl CpG binding protein，MBP），从而间接阻止转录因子与启动子形成转录复合体。 甲基化还能改变染色质的构象，使染色质凝缩成非活性的高级结构。 * * * 基因启动子区的CpG岛在正常状态下一般是非甲基化的，当其发生甲基化时，常导致基因转录沉寂，使一些重要基因如抑癌基因、DNA修复基因等丧失功能，从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及DNA损伤不能被及时修复，这与多种肿瘤形成密切相关。 相反，整个基因组中普遍存在着低甲基化，主要发生在DNA重复序列中，如微卫星DNA、长散步元件(LINES)、中度重复顺序Alu顺序等，这种广泛的低甲基化会造成基因不稳定，与多种肿瘤如肝细胞癌、尿道上皮细胞癌、宫颈癌等的发生有关。 DNA的低甲基化也可能在异常组蛋白修饰的协同下引起某些T细胞基因的异常活化、导致狼疮等自身免疫疾病的发生。 越来越多证据表明伴随衰老有很多细胞的发生CpG岛异常甲基化，从而导致许多与衰老相关的生理和病理改变，包括导致肿瘤。 * 当甲基化的DNA序列被复制时，新合成的DNA双链呈半甲基化（hemimethylated），即只有母链有完整的甲基化标记，这时另一条链会经DNMT的催化而在与母链上5mC对称的位置上使相应的胞嘧啶甲基化。这对于基因印迹中DNA甲基化模式的维持非常关键，是重要的表观遗传学机制 * 经过半保留复制后DNA，在新合成的链上还没有甲基化，这种状态叫半甲基化DNA。细胞内有种甲基化酶可以专一地识别这种半甲基化DNA ，然后沿着双链滑动，把新链上对应的碱基甲基化，这样就可以把母链上的甲基化模式忠实地拷贝到新生链上。这个过程叫维持甲基化，是DNA甲基化能够遗传的分子基础。然而，细胞基因组DNA的甲基化不是一成不变的，所以，还需要另外一种甲基化方式， * 从头甲基化，就是向DNA上引入新的甲基化。从头甲基化就保证了基因组甲基化的可塑性。我们要继续追问的是：这种化学修饰，它究竟蕴涵着什么样的信息呢？ * In early embryogenesis, DNA is largely devoid of met