败血症幻灯20111212节.ppt

凝血酶是一个重要的炎症介导物， 它通过快速激活血小板和内皮细胞 而激发炎症反应。 APC的新功能：  间接抗炎作用：APC能通过灭活 Ⅴa和Ⅷa而抑制凝血酶生成 直接抗炎作用 直接抗炎作用: 抑制TNFα、IL-1的生成 抑制氧化、黏附、细胞因子释放、 细胞凋亡、NO合成 抑制NF-κB活化/核移位(高浓度） APC用于败血症治疗研究经过：  20世纪80年代初：美国Lilly公司就开始对APC进行研究，以期用APC来治疗败血症。 1994年：Lilly公司生产的rhAPC被批准进入临床试验。 2001年3月：临床Ⅲ期试验（1690人）结果显示，rhAPC能明显降低重症败血症患者的死亡风险。  2001年7月：rhAPC在Ⅲ期临床试验中显示出较好的治疗效果，专家组建议提前结束临床试验。 2001年11月21日：FDA批准由美国Lilly公司开发的rhAPC作为治疗严重败血症药而上市。 Ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ Xigris 新药若要获得临床的认可,3个条件：  ①临床试验结果有效且结果具一致性 ②作用机制明确 ③安全 迄今为止，有关rhAPC治疗重症败血症的机制仍不明确，加之rhAPC可致出血等因素。目前，rhAPC仅用于低出血风险、高死亡风险的重症败血症患者。  PROWESS研究结果 严重败血症患者特别是伴有MODS或APACHE II ≥25时，APC治疗可使患者病死率下降。 对于具高死亡风险的重症败血症而言，rhAPC具有治疗效果(ＡＰＡＣＨＥⅡ病情评分≥２５者, 死亡率降低１３％) ；  对于低死亡风险的败血症，rhAPC不仅没有明显的治疗效果，相反可能会有损害作用。 为了进一步了解rhAPC对于那些具低死亡风险的败血症患者的治疗效果, FDA要求厂商继续进行rhAPC的Ⅳ期临床试验，以便为医生提供更多的信息，如何时使用rhAPC? rhAPC使用于何种患者等。 目前：大规模的早期重症败血症治疗试验（ＡＤＤＲＥＳＳ试验）１１０００例：仅有一个器官功能障碍且死亡危险小的病人主要观察ＡＰＣ的疗效和不良反应 ADDRESS研究结果 严重败血症伴有高死亡危险临床评估（大多数APACHE II ≥25 或多器官功能不全）的成年患者，如果没有禁忌证，可接受APC治疗。 在死亡风险较低的严重败血症患者（如只有一个器官功能不全或APACHE II ＜25）使用APC没有益处，且增加了严重出血的风险。 对低死亡危险严重败血症成年患者（大多数APACHE II ＜20 或一个器官功能不全），不推荐接受APC治疗。 Xigris  $1,700/d (八)抗黏附分子 ―针对组织损伤的防治 理论依据：  白细胞和内皮细胞之间的黏附作用 组织损伤 ICAM-1高表达是白细胞与内皮细胞黏附力增强的主要分子基础 细菌、LPS和细胞因子等引发的败血症/MODS的共同通路之一 抑制参与中性粒细胞和内皮细胞间粘附的黏附分子，就能阻止活化的中性粒细胞浸润到靶组织，从而防止组织的损伤。 实验结果：  应用ICAM-1抗体可防止LPS所致的动物死亡； 采用硫化糖脂（天然的L-选择素和P-选择素的拮抗物）可使接受致死量LPS的小鼠存活。 问题：  抗ICAM-1治疗的时间窗：ICAM-1表达为最高值12小时前是治疗的最佳时间窗； 剂量 肺ICAM-1(免疫组化) 败血症1天（X400） rhGH治疗1天（X400） (九)其它  1.高密度脂蛋白（HDL） HDL：  含蛋白成分高，具有较强的结合LPS的能力 用血浆或纯化的脂蛋白与LPS一起孵育，能降低LPS的活性 下调CD14的表达 与LPS结合后能够封闭LPS的生物活性部位，阻断LPS与CD14的结合 降低LPS对单核/巨噬细胞的刺激，使其释放出多种细胞因子的能力明显下降 在人体志愿者实验中，使用IC14(一种CD14单克隆抗体)可明显降低小剂量LPS所导致的炎症反应。  IC14的Ⅰb/Ⅱ临床试验也显示，使用IC14尽管没有明显提高存活率，但显著降低了多器官功能综合征的发生率。 ★应用抗CD14抗体有可能会抑制sCD14的作用。  给败血症小鼠使用重组sCD14后，能够降低死亡率。 有些临床实验已显示，sCD14水平高的败血症患者其死亡率也较高。 矛盾 sCD14 也可介导LPS和HDL的结合 参与LPS的清除、降低LPS所致的单核细胞反应等作用 sCD14产生相反的实验结果 ？  浓度！ 低浓度sCD14与LPS结合可将LPS传递至TLRs或其它跨膜受体 高浓度sC