过程分子生物学3节.ppt

II 型MHC 定位于B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞的膜表面，功能是负责免疫系统各类细胞之间的通讯。II 型MHC为二聚体，由a、b两条链组成， 在结构上与I 型MHC相似。 III 型MHC 定位于血清内，补体蛋白，其功能是裂解细胞和抗原本身，属于体液免疫系统。III型MHC也呈二聚体结构。 3F 大型组织相容性蛋白的结构与功能 人类三种类型MHC的编码基因均定位在一个约4,000kb的染色体区域内，只有b2微球蛋白基因定位于另一条染色体上。 c 大型组织相容性蛋白基因的顺序组织 MHC基因结构的相似性 除了III型MHC外，所有的MHC基因结构都具有很大的相似性。蛋白分子上的各功能区域往往是由基因上的一个外显子编码，也就是说，一个外 显子编码蛋白分子上的一个功能域，包括： 信号肽区 膜外区 膜外区 转膜区 胞质区 非翻译区 3F 大型组织相容性蛋白的结构与功能 B淋巴细胞和巨噬细胞的作用就象侦察兵，猎取入侵者。当靶细胞与外来抗原遭遇后，便将抗原片段通过其 I 型MHC展示给杀手T淋巴细胞，后者再通过信号转导途径，激活能在受感染的靶细胞膜上钻孔并进入靶细胞的酶系编码基因，进而降解入侵抗原 d MHC介导的免疫细胞间的通讯网络 3F 大型组织相容性蛋白的结构与功能 当巨噬细胞与外来抗原遭遇后，便通过其II型MHC将抗原暴露给辅助T淋巴细胞，后者识别MHC-抗原复合物。辅助T淋巴细胞就象指挥者，通过分泌淋巴细胞因子 d MHC介导的免疫细胞间的通讯网络 而发布命令。 3F 大型组织相容性蛋白的结构与功能 淋巴细胞因子的功能有三： d MHC介导的免疫细胞间的通讯网络 命令B淋巴细胞分化成浆细胞，合成和分泌抗体，消灭入侵者； 进攻巨噬细胞、血小板及其它细胞，参与整理战场和医治创伤； 作用于辅助T淋巴细胞本身，使其发出更多的指令，放大信号，扩增免疫细胞的数目。 另外，B淋巴细胞和也拥有自己的信号传递途径。 抗体基因的重排规则 重排位点的序列特征 每个V编码基因之后均有这种结构。七聚体本身就是回文结构；九聚体本身不是回文结构。在k轻链基因中，每个J片段之前均有这种9-23-7结 构。小鼠重链编码基因簇中的重排位点也呈现相似的特征序列： VH JCH 23 bp 12 bp 12 bp 23 bp D 抗体基因的重排规则 抗体基因分子的重排规则 一个带有一种间隔区的保守序列只能与一个带有另一种间隔区的保守序列结合，也就是说，含有12bp间隔区的保守列序只能与含有23bp间隔区的保守列序相结合 V JC 12 bp 23 bp 信号端 信号端 编码端 编码端 V JC 基因或片段的断裂位 点及连接位点均发生在七聚体保守序列的两个外侧，即信号端与编码端的交界处 断裂 连接 基因重排的不精确性 直接导致在断裂连接位点上 的碱基插入或缺失。 整个基因重排过程包括断裂和结合两个反应。结合反应会导致碱基的插入或缺失，这种变化发生在V-J结合区（轻链）；在重链中发生在V-D和D-J结合区。在插入突变中，P核苷酸来源于基因序列的补齐过程；而N核苷酸则来源于随机掺入过程。 基因重排的不精确性 经过重排反应后，原来的抗体编码序列TACCG变成了TATTGGGGCCG，增加了6对碱基，即2个密码子。而这些位点恰恰位于抗体分子特异性的超变区内，因而产生了抗体的多样性。当然，这种碱基的缺失或插入也会导致阅读框架发生错误，因而大约有三分之二的基因重 排是无功能的。 基因重排的不精确性 若干种参与V（D）J重排的蛋白因子已被鉴定，它们含有典型的七聚体结合位点、九聚体结合位点、核酸内切酶活性中心等特征结构。其中一个重要的蛋白因子由基因rag编码，rag突变型的小 鼠不能产生功能性抗体。 3C 抗体多样性的分子机制 在抗体分子的形成过程中至少有四个环节为其提供了序列多样性： b 抗体分子多样性的来源 抗体基因装配元件的多样性 对人体免疫球蛋白轻链的装配元件而言： Vl≈300，JlCl≥6，装配的（VJC）l的总数为1,800种 Vk≤300，JkCk = 5，装配的（VJC）k的总数为1,500种 对人体免疫球蛋白重链的装配元件而言： VH≈300，JH = 5，D = 20，CH = 9，装配的（VDJC）H的总数为 270,000， 2.7×105 因而，由于抗体基因元件装配产生的抗体总数为： （1,800 + 1,500）x 2.7 x 105 = 8.91 x 108 抗体基因重排过程中碱基插入或缺失的多样性 任何V-JC、V-D-JC、D-JC重排过程均可产生数量极为可观的碱基序列改变，虽然这些改变中至少有三分之二是无功能的，但剩下的三分之一也是无法计算的。保