过程分子生物学5节.ppt

5F 端粒酶与肿瘤形成的关系 b 端粒酶的发现与功能 端粒长度的波动说明体内必然存在着一种能使染色体端粒延长的系统。的确，经过几年的研究，这种酶终于找到了，并命名为端粒酶。端粒酶（Telomerase）是一种DNA聚合酶，其催化的聚合反应也需要模板和引物。但这个酶蛋白本身结合有一段固定序列的RNA模板，它将待复制的DNA单链3’端置于携带的RNA模板上，并合成RNA模板的互补DNA链，这段DNA序列正好就是端粒序列。因此严格地讲，端粒酶是一种RNA指导的DNA聚合酶。 端粒酶增补端 粒DNA重复序 列的工作原理 5F 端粒酶与肿瘤形成的关系 c 端粒酶活性致癌的假说 毫无疑问，如果没有端粒酶存在细胞就会枯萎并最终死亡。但近年来的研究结果表明：只有在胚胎细胞中端粒酶才有活性，可以重建和延长端粒DNA；而体细胞的染色体则随着复制次数的增加，端粒DNA确实在逐渐缩短。换句话说，端粒DNA决定了细胞的寿命。生物体细胞（包括人）能够通过跟踪其失去的端粒DNA重复顺序而对细胞分裂次数进行精确的计数，当这种重复顺序的拷贝数下降到某一临界值时，细胞便会中止分裂。这种现象早在上世纪七十年代，一位名叫Olovnikov的苏联科学家就曾预言过，而且越来越多的实验结果正在证明这个预言。 5F 端粒酶与肿瘤形成的关系 c 端粒酶活性致癌的假说 其实，人体组织在发育成熟之后，细胞内的端粒酶活性便被普遍抑制，使得细胞能在一定的时间范围内寿终正寝。但是如果有种因素能使端粒酶活性重新表现，那么这种细胞将会获得永生性的特征。癌的发生机制中尚有许多不清楚的地方，许多癌基因产物的作用部位不是尚未找到就是功能不详，它们会不会与端粒酶的活性有关呢？另外，抑制端粒酶能否有效地治疗癌症？人最终能不能靠端粒酶的特异性激活与特异性灭活使得某些组织返老还童呢？最近在人的卵巢癌等多种肿瘤组织中检测到了端粒酶的活性，但端粒酶的活化机制尚不清楚。 直到今天为止，综合所有对癌症发生机制的研究结果，我们可以得出下列结论： 我们还没有完全认识癌症，但我们正在向它走去！ 我们正在走向癌症（患癌） 我们正在走向对癌症的理解 我们正在走向战胜癌症的目标 Ras蛋白第12位和第61位氨基酸的功能 Ras蛋白为一21KD的G蛋白，其中5-22位和109-120位氨基酸残基为GTP /GDP结合区。第12位密码子Gly直接影响Ras对GTP的亲和程度，其它氨基酸取代Gly会导致Ras对GTP的亲和力大大增加， Ras-GTP处于永久活化状态。 从而使Ras-GTP永久处于活化状态；第61位氨基酸的更换将改变Ras蛋白的空间构象，使之不易为GTPase激活蛋白（GAP）作用，从而导致 5E 抑癌基因的作用原理 癌基因的形成或导入会导致机体肿瘤形成，但这绝不是充要条件，其实在很多情况下，癌基因的存在并不能使完整的动物机体致癌。将癌细胞与正常细胞融合，发现融合细胞都是正常生长的。在极少数情况下，极个别的融合细胞会转化成癌细胞。仔细分析这种癌细胞发现，它们都伴随着染色体的缺失。在人的癌细胞中，缺失的区域总是发生在第11号或第13号染色体内，后来证明这两条染色体上均有抗癌基因，它们实质上是生长阻遏基因Anti-oncogenes。 5E 抑癌基因的作用原理 a KAI-1抑癌基因 KAI-1是我国学者董金堂在美国的博士后工作，取名来自于Kang Ai（抗癌）。这个基因定位于人染色体的11p13区域，2.4kb长，只有一个开放阅读框架，编码267个氨基酸的蛋白质，具有4个跨膜结构域及1个细胞外N-糖基化结构域。该基因只抑制前列腺癌细胞的转移，但不影响肿瘤的发生，是迄今为止发现的唯一具有抑制转移的肿瘤转移抑制基因，其抑制原理不详。 5E 抑癌基因的作用原理 b BRCA肿瘤抑制基因 BRCA1肿瘤抑制基因是美国犹太大学医学院的Mark H.Skolnick在人第17号染色体上分离到的。之后，有三个研究小组鉴定了22种不同的BRCA1突变体，这些突变体的任何一种都会使人一生中有85%的可能性患乳腺癌。进一步的研究表明，BRCA1能有效地抑制乳腺癌和卵巢癌，但不影响结肠癌和肺癌，其作用机理是BRCA1促进乳腺细胞和神经细胞的分化与发育。同年，Skolnick在第13号染色体上又发现了一个与乳腺癌有关的基因，命名为BRCA2，它的缺失会导致男子患乳腺癌，但BRCA1不会。 5E 抑癌基因的作用原理 c MTS1抑癌基因 MTS1（Multiple Tumour Suppressor 1）多肿瘤抑制基因，编码周期素依赖性激酶-4