固体制剂溶出度方法开发及溶出仪校正要求 课件.ppt

相似因子f2比较需满足以下条件： ?取样时间点 普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min 缓释/控释制剂：除0时外1、2、4h（4h后每间隔2h） 肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 ?每个处方样品至少采用12个剂量单位。 ?计算时溶出达到85%以上的时间点只能选取一个。 ?普通制剂：药物溶出90%以上或达到溶出平台； 缓释/控释制剂、肠溶制剂：药物释放80%以上或达到释放平台 七、溶出结果评价 相似等效限法(Chow’s法) 如试验药品各时间点的百分溶出度落在对照药品的88%～112%范围内为完全相似。 计算相似等效限的上限(δU) 和下限(δL) : δL=(Q-δ)/(Q+δ) 　 δU=(Q+δ)/(Q-δ) 根据统计学差异显著性原则,一般取δ=5%。 能计算等效限,指示试验制剂与对照制剂的溶出度相似程度。 　 七、溶出结果评价 如果两个药品均满足溶出度要求且溶出曲线相似，则基本上表现为生物等效，而很少有反例。 两个生物等效的制剂则可能会表现出不同的溶出特性。 七、溶出结果评价 欧洲法规体系中对溶出度的有关规定 对于上市申请的新化合物，溶出度试验必须包括在其注册文件的3.3.P.2制剂研发部分。其内容应包括三方面： 考察不同pH溶出介质、表面活性剂加与否、不同的旋转等溶出条件对溶出度影响。 考察制剂中不同颗粒大小、不同硬度、湿度、包衣的厚度等对药物溶出度的影响。 考察关键批次的溶出曲线，如用于临床试验或用于体内生物等效性试验的批次。 对于上市后药品的改变，如生产地址的改变，辅料的改变等，必须对改变后的药品进行溶出度试验，考察其是否符合有关标准。 FDA CDER 固体制剂溶出曲线数据库—溶出试验各参数以及取样时间点 /scripts/cder/dissolution pH值选取出发点 该药物在体内消化道吸收部位的pH值; 最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线; 4条溶出曲线中最难做到那条,即溶解度最低那条。 基本概念 常见处方及制备工艺 释放度方法的确立 体内外相关性 改变规格有关问题 八、口服缓控释制剂的几个问题 2010版药典基本概念 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。 控释制剂:系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 硫酸吗啡缓释片 释放度： PH6.5磷酸盐缓冲液 1小时：30~45% 2小时：45~65% 3小时：55~75% 4小时：65~85% 5小时：75~95% 6小时：80以上% 缓释制剂常见类型 亲水凝胶骨架片 常用骨架材料：羟丙基甲基纤维素（HPMC),一般用高黏度规格，如K4M等，或不同黏度规格配合使用。 释药机理：溶蚀及扩散。 溶蚀性骨架片 常用骨架材料：蜡质、脂肪酸及其酯，如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油等。 释药机理：溶蚀为主。 膜包衣缓释小丸 常用包衣材料：丙烯酸树脂类（渗透型），乙基纤维素水分散体。 释药机理：通过包衣膜的扩散 释放度方法的确立 释放度定义 系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。 模拟体内消化道条件，用规定的仪器，在规定的温度、介质、搅拌速率等条件下，对制剂进行药物释放速率的试验，用以检测产品的生产工艺是否达到控制产品质量的目的。 检查方法 第一法?缓试制剂或控释制剂 第二法?肠溶制剂 第三法?透皮贴剂 释放度方法的确立 指导处方工艺筛选、有效控制产品质量、验证批内批间产品质量一致性（预测体内行为）。 区分能力与敏感性 仪器装置：药典收载 介质：水性介质、漏槽条件、不同pH 转速：转速＆区分力 取样点：完整曲线、＞90%、≮给药间隔 释放量测定法：介质中稳定性、取样量、滤器吸附 体外释药行为研究：不同条件下释药特征考察；释药模型研究；产品批间重现性及批内一致性考察。 要求： 质量研究中一般应分别测定在水、0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度，建议测定在pH1-7.4系列溶剂中的释放度。 难溶性药物，作为质量控制的释放度测定方法可考虑采用特殊溶剂，但质量研究中仍应考察在不同pH溶剂中的释放情况。 理想的情况是释放速度不受或基本不受溶