崇义人民药剂科 课件.ppt

化合物原料 1 化合物的手性 2 化学纯度 3 杂质种类与含量 手性药物 无定型托伐他汀钙比立普妥杂质含量高4 -6 倍 Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 辅料对临床疗效的影响 辅料的稳定性 1 辅料间或辅料与药物间的相容性 2 辅料对药物活性的影响 3 辅料的质量 4 亮菌甲素（丙二醇、二甘醇）1937 年“磺胺酏剂事件”107 死亡,2005年齐二药公司在68 年后重蹈美国人所犯的错误，亮菌甲素事件14 人死亡 片剂崩解 市场供应（蔗糖、乙醇） 生产流程 合成路线设定 原料来源和理化性质 原料提纯分离 原料精制 原料药工艺 辅料工艺 辅料理化性质 辅料来源控制 与原料的相互作用 称量 混合 压片 。。。 制剂工艺 活性成分 杂质含量 稳定性 溶出度 生物利用度 毒性 …… 成品质量及安全性 晶型对药物质量的影响 晶型药物 晶型状态 晶型物质 优势药物晶型 为什么会有不同的晶型？ 药物的晶型可影响质量、疗效和安全性 FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出——药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效 FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product 晶型对药物质量的影响 温度和湿度变化 冰屋 饮用水 成分： 水（hydrone，H2O) 相同成分不同晶型可为截然不同的物质 相同成分不同晶型为截然不同的物质 石墨 钻石 一种物质可以多种不同固体形态存在 立普妥为晶体型阿托伐他汀钙 化学名称：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物 分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O; 分子量： 1209.42 结晶型阿托伐他汀钙(立普妥?) 无定型阿托伐他汀钙 立普妥晶型专利是?在美国拥有的多项专利之一 FDA橙皮书专利列表 PED 解释：1997 年FDA 现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途 中国发明与专利2011,10:44-9 阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利 辉瑞公司在中国为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利 中国新药杂志2011,20(15):1372-6 阿托伐他汀申请专利类型及机构分类 甲磺酸伊马替尼 晶型的差异导致稳定性的差异 总杂质含量百分比% Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 α晶型吸水作用 α晶型脱水作用 β晶型的吸水性明显比α晶型更低 质量变化（%）-干燥 目标相对湿度(%) 40 30 20 0 50 10 0 20 40