药物基因组学-选修课精品.ppt

PM EM Hours Plasma Metoprolol Concentration (mg/L) 不 同 种 族 CYP2D6 PM 发 生 率 CYP1A2 与癌发病相关 肝癌 膀胱癌 结肠癌 …… 临床应用 药物诱导 药物抑制 个体化治疗 …… 黄曲霉毒素B1 氨甲苯咪唑吡啶(PhIP) 氨甲咪唑喹?恶啉(MeIQx) …… 致癌物质代谢 药物代谢 非那西丁 茶碱 美西律 丙米嗪 氯氮平 …… 常用的探针药物 CYP3A4：咪达唑仑、氨苯砜、奎宁 CYP1A2：咖啡因 CYP2D6：美托洛尔、右美沙芬、异喹胍 CYP2C9：甲苯磺丁脲、双氯酚酸 CYP2C19：奥美拉唑、美芬妥英 CYP2E1：氯唑沙宗 * * 美托洛尔 美托洛尔是选择性β1受体阻断药. 主要经两条途径代谢：O－去甲基代谢和α－羟化代谢。其中α－羟化代谢生成α－羟基美托洛尔，几乎由CYP2D6单一途径代谢而成。 个体差异大。 中国人临床用药剂量为12.5mg － 50mg。 西方人临床用药剂量 100mg － 200mg。 ？ 根据第一部分基因芯片分型结果，将中国健康志愿者分为四组： 第1组：CYP2D6*1/*1 第2组：CYP2D6*2/*2 第3组：CYP2D6*2/*10 第4组：CYP2D6*10/*10 每组筛选10人，共40人。年龄在18～45岁之间，身高和体重均在标准范围内 CYP2D6代谢表型研究 四组健康志愿者单次口服100mg酒石酸美托洛尔的血药浓度均值-时间曲线 Qin Li, et al. Clin Phar Rev,2008,5 Qin Li, et al. J Clin Pharm Ther,2009,34(5):1-9 健康志愿者单次单服100mg酒石酸美托洛尔后α－羟基美托洛尔的血药浓度均值-时间曲线 * * **# **# 不同CYP2D6基因型健康志愿者单服100mg美托洛尔的清除率 Cocktail探针药物法 Cocktail探针药物法是指同时给予多种相对低剂量的探针药物，测定生物样本中每个探药的代谢率或其他代谢分型指标，以获取多个代谢酶的表型信息，对于那些有多重代谢途径的剂量设计有极为重要意义。 优点： 减少分析周期、提高分析效率 减少个体内的差异 考虑到了环境等因素对代谢酶活性的影响 Cocktail探针药物法 “Cocktail”法评价肝缺血再灌与缺血预适应对大鼠细胞色素P450酶活性的影响 Liu Y, Lou JS, et al. Biol Pharm Bull. 2009 Apr;32(4):717-20. 专利：No.200810110435.6 No.200810110436.0 five probes cocktail Cocktail探针药物法同时测定六种主要CYP450同工酶的活性 建立新药细胞色素P450代谢途径筛选模型 天津市自然科学基金重点项目（09JCZDJC21500） 高等学校博士学科点专项科研基金（新教师基金） 药物基因组学的研究状况 基因多态性与药效 基因多态性与药物毒性 表达水平多态性 基因多态性与群体 基因多态性与疾病易感性 不同CYP2C19基因型溃疡病患者经奥美拉唑治疗后的溃疡愈合率（Furuta T, et al, 1999） * CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 * CYP1A2参与烟中多环芳烃化合物的代谢，使其活化为致癌物。 Nakachi等对日本人的研究发现，具有C基因型的个体患肺癌的危险性是其它基因型个体的7.3倍。 基因多态性与疾病易感性 药物基因组学的应用前景 合理用药，个体化治疗 合理用药的核心是个体化给药。基因多态性决定了病人对药物的不同反应,依据病人的基因组特征优化药物治疗方案,实现药物的个体化治疗,可同时减少药物治疗的费用和风险,降低病人的治疗成本。 疾病诊断 药物1 药物2 药物3 疾病诊断 药物1 药物2 药物3 药物敏感性测定 目前的疾病治疗 将来的疾病治疗 为药物开发开辟一个全新领域 药物基因组学以人类基因组中所有基因信息指导新药开发,在整体基因组水平研究遗传因素对药物治疗效果的影响,适用于药物设计、临床试验、批准上市、使用等药物开发的整个周期,将使药物开发进入以基因为基础的药物发现和开发的新的历史阶段。 药物基因组学的应用前景 改变传统的“一个药物适于所有人”的药物开发模式和观点,根据基因的特性为某个群体、甚至个体设计药物,推动药物开发的全过程,使药物开发周期缩短,费用降低。 21世纪的药物是为每一个人设计的，因为随着基因芯片技术的普及和基因科学研究的深入，人们将会发现每个人对药物敏感的基因、耐药基因以及各种抗病基因表达各不相同，为达到最