第5章 毒作用因素(150922).pptVIP

* 第五节 化学物的联合作用 * 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。 非交互作用； 交互作用 * （一）、非交互作用 1．相加作用 (addition joint action) 若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。 外源化学物：化学结构上如为同系物；或靶器官相同的化学物。如大部分刺激性气体，具有麻醉作用的化合物 一、联合作用的类型 * * 2．独立作用(independent action) 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。 铅、镉损伤神经、消化、和血液系统；镉损伤肾脏和骨骼 * * 独立作用和相加作用的差别 独立作用：当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零； 相加作用：各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。 * 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction）。 （二）交互作用 * 1．协同作用 (synergistic effect) 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。 毒物A 效应B 毒物B 效应A 效应C * 1．协同作用 (synergistic effect) 多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样 可能与化学物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关 如四氯化碳和乙醇导致肝坏死大于相加作用； 单独接触石棉，单独吸烟。 * 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。 功能拮抗、化学性拮抗、配置性拮抗、受体性拮抗。 3. 拮抗作用 (antagonistic joint action) 毒物A 效应B 毒物B 效应A 效应C * （1）功能拮抗： 两种化学物对同一生理指标有相反的作用，如中枢神经系统兴奋剂和抑制剂。 （2）化学拮抗： 两种化学物之间发生反应产生一种毒性降低的物质。如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物。 * （3）受体拮抗： 当两种化学物与体内同一受体结合时，产生竞争性拮抗（如烯丙羟吗啡用于吗啡的解毒）； 非竞争性拮抗（如阿托品减低有机磷等乙酰胆碱酯酶抑制剂的毒性并非阻滞AchE的受体，而是阻滞胆碱能神经所支配的效应细胞的M胆碱受体）。 * （4）处置性拮抗： 一种化学物影响另一化学物的ADME，使之较少到达靶器官或在靶器官中作用时间缩短。如1,2,4,－三溴苯和1,2,4.三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。 * 二、联合作用的评价 析因分析 正交设计 均匀设计 （一）常用的统计分析方法 * 联合作用系数法 等效应曲线图法 Bliss法 等概率和曲线法 方差分析法 Logistic模型评价法 多药物联合作用计算机分析法 （二）联合作用的评价 * 1. 联合作用系数法 混合物预期LD50=a/A的LD50+b/B的LD50+… +n/N的LD50 K=预期LD50/实测LD50 ?K=0.4～2.5 相加作用 ?K0.4 拮抗作用 ?K2.5 协同作用 * 2. 等效应曲线图法 * 影响外源化合物毒作用因素 * 谢 谢 * 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、代谢过程均有差异。 肝脏分叶（犬7兔5R6M4）； 发情期（RM全年，犬春秋）； 体细胞染色体的数目 脉率（次/分钟） 一、物种、品系差异 （一）解剖、生理的差异 * 量的差异： 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。 解毒机制不同：苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。 生物活性作用不同： β-萘胺经P450系催化成相应的N-羟胺，在人体内快速N-乙酰化，而大鼠是慢乙酰化，因此β-萘胺对人体为可诱发膀胱癌，而在大鼠不是。 (二) 代谢的差异 * 质的差异： 如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。 (二) 代谢的差异 * 遗传多态性：是产生个体毒作用差异和疾病风险增高的主要原因之一。 二、个体间的遗传学差异 * (一) 代谢酶的遗传多态性 代谢酶多态性可使代谢功能出现很大差异。 具有多态性的代谢酶有细胞色素P450酶类（CYP）、环氧化物水解酶、谷胱甘肽转移酶、N-乙酰基转移酶、葡萄糖