2原料药生产的GMP符合性.ppt

9.3 分析方法验证 例：利福平醌 / 利福平的 相对相应因子（RRF） 利福平： y = 31.312 x + 4.963 利福平醌： y = 26.198 x + 1.154 RRF = 26.198 / 31.312 =0.84 （如RRF在0.8-1.2之间， 可不必做校正） 9.3 分析方法验证 非药典方法的验证应做所有的验证项目： 特异性：要有空白对照显示没有干扰 线性：至少5个样品，含量测定一般设定范围为80-120% 准确性：每个样品检测3次，含量相关系数≥ 0.998，杂质相关系数≥ 0.99 系统精密度：单一样品（标准溶液）多个进样（n ≥5），含量测定的 RSD ≤ 1%；杂质检测的 RSD ≤ 5% 重现性：同一分析员对一个样品多次测定，最少做6次检测（单一批次做6次），或三种浓度（80%, 100%, 120%），每一浓度重复3次测定（与准确性相结合）。含量测定的RSD ≤ 2.0%；杂质一般来说 RSD ≤ 10% 9.3 分析方法验证 非药典方法的验证应做所有的验证项目（续）： 中间精密度：多个分析员在不同的设备和日期检测同一样品；或不同的分析员用不同设备和不同色谱柱在不同日期重复方法精密度实验；RSD应等同于方法精密度的要求。 最低检测线和最低定量限（LOD/LOQ）：对限度附近的样品进行分析，信噪比：LOD 3:1 , LOQ 10:1 耐用性（推荐）：验证各种因素发生微小的变化时（例如流动相pH、流动相成分、色谱柱、不同批号和/或供应商、温度、流速等），分析方法仍能够不受影响的能力，评估项目一般是系统适应性的参数。 9. QC实验室的管理 质量标准的制定： 质量标准的制定或检测项目的选择应基于真正影响质量的参数 辅料放行前检测的项目选择 中间体内控标准的制定 产品放行标准的制定 稳定性试验的检测项目选择 标准品、标准溶液的管理 标准品需要有使用的台账 存放要有控制 9.4 OOS（OOT）调查 基本概念： OOS：Out of Specification，超标（超出法定标准和/或企业内控标准的范围） OOT：Out of Trend，超趋势（一般是指稳定性试验中与趋势不符的检测数据，也可以是起始物料或过程控制中检测的非典型数据） OOS调查与偏差调查的差别 OOS是否能够重新检测和重新取样 * * la 阶段调查 实验室分析 结果满意 OOS (OOT) 结果 Ib 阶段调查 II 阶段调查 制造过程调查 产品质量影响评估 III 调查 批处置 OOS（OOT）调查程序 9.4 OOS/OOT调查 在以下情况下必须要进行OOS/OOT调查： 批放行检测和起始物料的放行检测； 过程控制检测：如果数据被用于批计算/决定以及如果分析报告单 原料药的稳定性试验（非强制降解实验） 所有的溶液和试剂都必须要保留，直到另一人核实所有数据在可接受标准之内； OOS程序不用于工艺过程中反应终点的检测，也不用于对变化参数的研究以核实漂移的影响等（如变化参数的工艺验证）。 未发现明显错误 Ia 阶段调查 不需要进一步调查 明显的错误 纠正无效的结果 启动Ib阶段实验室调查 9.4 OOS/OOT调查 Ia 阶段调查： 定义：Ia阶段调查是为了确定是否存在明显的错误，例如断电或实验员在获得数据之前就发现的错误，如样品溢出，此时不再需要进行Ib和II阶段的调查。 应当对这些错误做趋势分析，尽管Ib和II阶段的调查没有增加。 Ia 阶段调查发现的明显错误包括有： 计算错误 停电 仪器故障 检测失误 仪器参数不正确 如果未发现错误，启动 Ib阶段实验室调查 所有Ia阶段调查中发现的明显错误都应立即记录存档。 Ib 阶段调查 没有可指定的原因或错误的证据仍然不清楚 可指定的原因（根本原因被确定） II 阶段调查 记录结果 密切跟踪 检测数据无效 重新检测 制定 CAPA 通过实验员和审核员的核查 沟通：生产/QA /合同给予方/上市证书持有者/受权人 10. GMP现场检查的常见缺陷 质量相关事项： 质量管理，人员，文档记录，验证确认，变更控制，