3.肿瘤转移的分子基础.ppt

粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离（粘附解聚）两个方面。 （三）血管生成与肿瘤转移 肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。 血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均 衡作用的结果 血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等 血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等 （四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移 纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。 由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。 （五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移 细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移过程中担任重要角色 MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类MMPs 特征性结构域： 氨基末端多肽 — 参与MMPs激活 催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构 MMPs的种类和结构 TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明 显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出 明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。 TIMP的种类和功能 三、 关于肿瘤转移的理论 （一）解剖学的观点 以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移 乳腺癌 腋窝淋巴结 胃肠道恶性肿瘤 肝脏 阴茎癌 腹股沟淋巴结 卵巢癌 髂区淋巴结 （二）“种子-土壤”学说 肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境（土壤）生长发展的结果 ? 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有转移瘤。 ? 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLC（慢性淋巴细胞性白血病）自发性肺转移 （三）转移前微环境（pre-metastatic niche） “癌细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移做准备” ? Kaplan RN, Lyden D. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):820. * * 肿瘤转移的分子生物学基础 中山大学基础医学院生物化学教研室 前 言 肿瘤播散是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。 一、 肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。 （一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加 增殖只是肿瘤细胞转移的基础 接触抑制丧失 （