基因检测技术临床应用价值和策略PPT课件.ppt

* 基因型与病人Hcy相关， TT基因型Hcy显著高于CC/CT基因型； TT基因型叶酸显著低于CC/CT基因型 说明TT基因型脑卒中风险最高，而且最适合采用依叶治疗。 耐药机制 药代动力学研究表明，DPD活性的高低与肿瘤耐药有明显的关系 DPD低活性：5-FU体内清除下降，T1/2显著延长，合成增加，毒性加强； DPD高活性： 5-FU分解增加，合成减少，耐药 临床应用特点 DPD活性与患者人种、性别、年龄、肿瘤部位、分期、分化、病理类型无关 研究表明，临床监测5-FUH2浓度为1.14-37.88μmol/L时，5-FU临床疗效最佳； 胃癌组织中DPD活性可以预测肿瘤组织对5-FU的敏感性，DPD越低对5-FU越敏感 外周血单核细胞DPD活性具有时间节律性，1点活性最高，13点活性最低，临床上可以根据这一规律来调整用药。 * 切除修复交叉互补基因（excision repair cross-complementing-1 ERCC1） 生物学性质及功能： ERCC1位于19q13.3-q13.2，基因长度约为14kb，包括10个外显子。 H-Ras基因所引起的Ap1主导的c-Jun和c-Fos强大的相互作用对ERCC1反应很重要，在以H-Ras介导的细胞对铂类药物耐药具有重要意义； 减少ERCC1的表达可以增加肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。 * 临床应用 用顺铂为基础的胃癌患者进行辅助化疗，结果如下 启示 在化疗方案中，合用ERCC1合成抑制剂可以大大提高以铂类为基础的化疗药物在消化道肿瘤化疗中的疗效。 Metzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,. J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317 * 多药耐药相关蛋白-1（multidrug resistance-assiciated proteins-1 MRP-1） 生物学性质及功能 属于ABC转运蛋白超家族，定位于16号染色体p13.1带上，6500bp组成，编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子质量为190000，主要包括MRP-1、MRP-2和MRP-3 主要功能为肿瘤组织对抗肿瘤药物耐药，是判断恶性肿瘤敏感性的极其重要的指标，与恶性肿瘤化疗生物学行为及预后密切相关。 * 耐药机制 与谷胱甘肽S结合载体（GS-X泵）活性提高有关 MRP转运的步骤 谷胱甘肽（GSH）的合成 GSH与药物偶联 MRP将药物泵出细胞外 MRP可以介导 药物中的谷胱甘肽共轭物 葡萄糖醛酸甙共轭物 硫酸盐共轭物 解决途径 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）等可以逆转MRP介导的多药耐药（MDR） 反义RNA技术，可以大大减少对化疗药的耐药 启示 在消化道肿瘤化疗前，检测MRP的表达，对于指导临床化疗药选择、评估疗效及预后具有重要的意义。 * 葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase, UGTs） 伊立替康体内代谢与转化 * UGT1A1分子生物学特征 具有25种基因多态性，其中28等位基因启动子区域含6个TA重复区域 （-53(TA)67，UGT1A1*28）最为普通。 TA重复区域的高表达与严重的中性粒细胞减少所致发热、腹泻有密切关系（增加7倍） 启示 对于消化道肿瘤患者进行UGT1A1*28等位基因的测定，对于选择正确选择药物，减少伊立替康所带来的不良反应具有极其重要的意义。 * 着色性干皮病复合物D（Xeroderma pigmentosum complementation group D, XPD） 在基于奥沙利铂治疗的胃癌患者中，同义XPDArg156Arg（CA）基因多态性与C/A或A/A长时间和高表达密切相关，对于转移性结直肠癌患者，基因高表达可以增加肿瘤组织对药物的敏感性，延长患者的中位生存率。 XPD Lys751Gln（AC）基因多态性在给予各种铂类制剂化疗的结直肠癌患者中与生存率无显著差异。 启示：对肠道肿瘤患者进行XPD基因多态性的相关检测，对于选择合适的铂类化疗药，评价疗效，化疗预后均有重要的意义。 * X线交叉互补基因1(X-ray repair cross complementing group 1, XRCC1) 分子生物学特征及功能 位于人19号染色体长臂区（19q13.2），编码的蛋白通过与多聚ADP核糖聚合酶（PARP）、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA连接酶3及DNA多聚酶β的相互作用参与DNA碱基修复及DNA单链断裂重组修复，该基因常见的单核苷酸多态性有3种：C26304T、G27466A、G28152A，这些突变位点的存在