基因组学在药物方面的研究进展.doc

基因组学在药物方面的研究进展 摘要：药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系 ADDIN NE.Ref.{4B578F95-5553-4772-B143-3EE3906E2920}[1] 。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。 关键词：基因组学；药物；进展；基因多态性；SNP 概述： 同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的。最近的研究表明，药效学原因所产生的差异更为广泛和显著，而药效学差异大多源于基因的差异。为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念 ADDIN NE.Ref.{3CD53687-0629-4463-8845-4EC864F9CCD8}[2] 。药物基因组学以基因多态性为基础，而基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别），这种差别出现的频率大于1%。药物基因组学研究药物效应的个体间差异，针对不同个体基因型进行个性化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用 ADDIN NE.Ref.{F384C7C3-B6A6-4723-B85B-21C30E2DFD46}[3] 。药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等 ADDIN NE.Ref.{F1DCE5EF-A8E0-4F8B-B047-FF371CD734AE}[4] 。 药物基因组学涉及的研究大体可分为 个阶段：首先检测一些候选基因，寻找等位缺失以及造成的生物学后果；其次借助现有分子遗传学等技术，同时进行更多候选基因的研究；最后进行基因组水平的关联分析 ADDIN NE.Ref.{C77B8431-4681-42EC-889D-A22CF302FFD8}[5] 。 在药物基因组学的研究过程中，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。 研究方法和技术： 药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因，寻找变异基因序列，确定基因对药物效应的多态性。方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学，其中特别需要高效的基因变异检测方法，即从众多的个体中获得某等位基因产物，检查其变异，并确定变异基因的序列变化 ADDIN NE.Ref.{040C9D8C-AB47-4186-ABFA-47D101061178}[6] 。主要应用技术：表型和基因型分析；连锁分析和关联分析；药物效应图谱；单核苷酸多态性；芯片技术；表达水平多态性分析等 ADDIN NE.Ref.3A6C-4A0F-989F-26B41858F451}[7] 。 进展： 目前药物基因组学方面有很多研究发展的空间，研究方向有很多种。 例如G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体种类很多，β2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类，它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Glin27Glu、Thr164Ile。β2-肾上腺的素受体的基因多态性与哮喘病人对β2-受体激动剂的不同敏感性有关。具有16Gly多态性的哮喘症患者比具有16Arg的患者对沙丁醇胺（支气管扩张药）介导的受体下调脱敏感增加。与纯合16Gly相比，纯合的16Arg和杂合的16Arg对沙丁醇胺的反应能够分别高5倍和2倍。表达水平的不同也与某些哮喘症状有较大相关性。夜晚哮喘症患者具有Arg16Gly多态性，易在晚上表达水平下调。具有Gln27Glu多态性的患者不易发生支气管过度兴奋。对Thr164Ile的研究尚不