胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用与指导.ppt

胰岛素类似物在慢性肾病中的应用 高洪伟 北京大学第三医院内分泌科 在中国，发病率逐年上升 亚洲高发。发达国家第三大非传染病 中国糖尿病患病率变化 时间 对象 标准 患病率% 备注 1980年 14省市30万 我国标准 0.67 1994年 19省市21万（25~64岁） WHO1985 DM：2.51 IGT：3.2 1996年 11省市4万 （20-75岁） WHO1985 DM：3.21 IGT：4.76 分层 抽样 2007-2008 14省市4.7万 （20岁以上） WHO1999 DM： 9.7 IGT：15.5 分层 抽样 中国糖尿病的流行病学 IDF数据： 2011年，全世界糖尿病人口3.66亿。 2030年将达到5.52亿 全球糖尿病的流行病学 糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因 在亚太地区的患病率较高。 2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7% 诊断：5期肾损害，UAER 糖 尿 病 肾 病 当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病 糖尿病病程较短； 不伴视网膜病变 单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者 在短期内肾功能迅速恶化者 显著肾小管功能减退者 合并明显的异常管型 糖尿病肾病的鉴别 慢性肾病患者与非肾病个体相比 胰岛素的降解和清除发生变化 胰岛素敏感性发生变化 胰岛素的代谢效应降低 透析后胰岛素敏感性的改变 短效和长效胰岛素的选择问题 胰岛素类似物的使用问题 糖尿病肾病患者胰岛素的使用 胰岛素的组织降解 其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中骨骼肌细胞作用最强。 细胞外液和细胞膜：已被证实 肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。外源INS和C肽无首过效应。 肾脏：外源性INS和首过效应后的内源性INS，至少50%在肾脏被清除。另外，50%胰岛素原和70%的C肽也在肾脏被清除。1%的胰岛素以原型从尿中排出。 Endocr Rev. 1998 Oct;19(5):608-24 胰岛素的组织降解 降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等 胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一 降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。部分降解产物有免疫活性 生理胰岛素曲线 可溶人胰岛素 人胰岛素30R 超短效胰岛素类似物 可溶性人胰岛素 30R不能完全满足胰岛素的需要 中效胰岛素 NPH 长效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 超短效胰岛素 各种胰岛素制剂作用曲线 Thr Asp Pro Arg Arg Gly 门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸 赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换 甘精胰岛素－A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链30 位增加了2个精氨酸 地特胰岛素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖 氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸 十四烷酸 人工合成的人胰岛素及其类似物 赖脯胰岛素(insulin lispro，优泌乐)：B链28位的脯氨酸和29位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生改变，六聚体易于解离成单体。 门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐)：利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。 超短效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Glargine，来得时Lantus） 在pH=4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体 注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 地特胰岛素（Detemir，诺和平levemir） 14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性,减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独特的双六聚体,使地特胰岛素的作用延迟；14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度 没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients 目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学 研究方法：双盲、自身交叉研究 技术：正