新GMP附录1增加在线监测的要求381概述为确保无菌药品的质量安全.PDF

新 GMP 附录 1 增加在线监测的要求 3.8.1 概述 为确保无菌药品的质量安全，中国 GMP “附录1：无菌药品”，对无菌药品生产的洁净 度级别提出了具体要求，增加了在线监测的要求，特别是提出了对洁净区的空气悬浮粒子要 进行静态和动态的监测，对洁净区的微生物要进行动态监测的具体要求。 即使在洁净度最高的洁净环境中，也可能存在短时间的粒子污染。频繁的空气置换确 保了生产环境的洁净水平。然而，高的空气置换将短时间存在的粒子污染也吹得无影无踪。 偶发的粒子污染事件用常规的测量手段是不能发现的。除非便携式粒子计数器在粒子污染发 生时正好在该位置进行着检测，否则，事件没有任何记录，也不会有报警发生。 在线监测系统能够及时发现所有人为干预、偶发事件及系统的损坏。由于在线监测系 统可以做到不间断采样，因此系统不会漏掉任何单个的污染事件。通过将尘埃粒子传感器安 装在靠近采样点的位置，可以减少采样管道中粒子的损失。在线实时监测软件可以追踪粒子 事件发生地点及粒子的数据等诸多信息。 无菌环境在线监测系统主要通过配套的各种传感器悬浮粒子传感器、温湿度传感 器、压差传感器、风速传感器、报警器及微生物采集器等，对生产环境的洁净度、温湿度、 压差、风速及微生物等环境参数进行连续监测和采样，对测量数据处动进行存储和备份。系 统监测的数据一旦超过预先设定的限值，系统将会自动发出报警信号。 3.8.2 相关的标准 在中国 GMP “附录1：无菌药品”中，对无菌药品生产过程的空气悬浮粒子、微生物 限度及其监测等作了具体规定，同时对无菌药品生产各过程的空气洁净度要求，也作了明确 说明（详见本指南 2.1 内容） 3.8.3 在线监测系统的设计和实施 A ．系统的组成 在线监测系统主要由以下部分组成。 探测器部分：激光粒子传感器、温度、湿度、压差、风速。 通讯部分：数据通讯、转换、现场显示、报警器。 动力部分：电源、取样。 数据测量部分：主控计算机、实时监控软件、数据库。 图3-31 为无菌药品生产环境在线监测系统的解决方案。 图3-31 在线监测系统示意图 主计算机通过实时监控软件控制激光尘埃粒子传感器，使其对洁净环境实现不同粒径 悬浮粒子的实时动态监测，并将监测的数据通过数据线同步传办输到主计算机，再由系统 监控软件对所有点的数据进行记录和处理，可在主计算机管理系统上集中显示，或自动制 成表格或生成变化趋势曲线，或集中打印、分别监测数据的完整、安全。当测量的数据超 过设定的限值时，报警系统发挥作用，及时提醒人员进行处理。 在线微生物的采样，通过监控软件控制微生物采集器的采集时间和采样量。 系统的监测应该包含活体颗粒和非活体颗粒的计数，所以需要采用尘埃粒子计数器和 微生物采集器。 B 系统的设计 在线监测系统的设计时，需要考虑多方面的因素，包括： 整个系统需要布置多少个采样点； 整个系统采样点的具体位置； 整个系统需要配置哪些传感器（温度、温度、微压差、风速、微生物采集器等） 国家标准GB 50073-2001 《洁净厂房设计规范》和国际标准ISO 14644-1 ：2010 《空气 洁净度分级》关于采样点的规定是相同的。 洁净室测量时的最少采样点数目按下式计算： NL= A 式中：NL最少采样点数（四舍五入为整数） A洁净室或洁净区的面积，m2 。。 ISO 14644- 1：1999 特别注明，在水平单向流时，面积 A 可以看作是与气流方向呈垂直 运动的空气的截面积。 国内、国外标准都强调采样点应均匀分布于洁净室的整个区域范围内，并位于工作面 高度。 ISO 14644-1 还补充说明，如果用户依据对产品的危害性分析属于关键的位置，可考虑 设为新增采样位置，但对新增采样点的数量和位置应做出规定。 ISO 14644-1 ：2010 必威体育精装版的修改对洁净区分级需要的监测点数量有所增加，具体情况见 表 3-6 。 表 3-6 ISO14644-1 ：1999 版与 2010 版采样点数量对比 洁净区面积/m2 1999 版采样点数