第十一章 细胞信号转导与疾病 cellular signal transduction and推荐.ppt

第三节 细胞信号转导异常与疾病 一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少或亲和力降低可导致靶细胞对配体的敏 感性降低，而受体缺失或失活可使靶细胞对特定配体完全 丧失反映能力，这是导致某种激素的抵抗症的主要原因。 而受体后信号转导蛋白的缺陷可使特定的信号转导过 程减弱或中断，又不能启动其它转导通路代偿，将会造成 靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，导致相关的代谢和 功能障碍，引起疾病。 * 胰岛素受体（insulin receptor, IR）为酪氨酸蛋白激酶型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，该酶通过胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多条信号转导通路发挥作用： 例 胰岛素抵抗性糖尿病 Leprechaunism 综合症 Rabson-Mendenhall 综合症 A型胰岛素抵抗症 * 目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生，基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明显的异质性，突变后受体合成↓，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力↓、PTK活性↓，受体降解↑，靶细胞对胰岛素的反应↓→严重高血糖和高胰岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史。 3、使基因表达↑，蛋白质合成↑，促进细胞的增殖。 2、激活糖原合成酶→糖原合成↑ 1、促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上→外周组织摄 取葡萄糖的能力↑ * 二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白的过度表达 基因突变使某信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态 某种抗受体抗体能够持续性刺激受体 该类疾病在成人表现为肢端肥大症，儿童表现为巨人症。 30%-40%的患者是由于编码Gsα的基因发生点突变所致。其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酸227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长——腺瘤同时GH分泌过多。 其信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌的调节失衡。 * 三、多个环节的信号转导异常与疾病 以高血压导致心肌肥厚为例，说明多个环节的信号转导异常在疾病发展中的作用。 高血压血管的改变主要为血管收缩、血管平滑肌细胞的增殖、肥大以及结缔组织含量增加所致的血管阻力增加。长期的血管阻力增加可使左心压力负荷过重，导致左心心肌肌细胞基因表达增强，RNA和蛋白质合成增加，使心肌细胞肥大。在心肌细胞肥大的同时还可有细胞外基质成分以及血管的结构改变，称为心肌的重建或重塑(remodeling)，它们的发生都与高血压时促细胞增殖的信号转导异常有关。 * 高血压时心肌肥厚的发生和发展涉及多种促心肌肥厚的信号: ⑴牵拉刺激 机械性的牵拉刺激不仅可直接导致信号转导和基因表达的改变，造成心肌细胞增殖，还能促进全身或局部分泌血管活性物质，生长因子和细胞因子等。 ⑵激素信号 缩血管物质分泌增多，通过GPCR，发挥很强的促进心肌细胞增殖的作用。 ⑶局部体液因子 牵拉刺激和一些激素信号可导致心肌组织中生长因子和细胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌增多。 上述这些信号可激活以下信号转导通路: * 牵拉刺激 激素信号 局部体液因子 激活PLC-PKC 激活MAPK家族 胞内Na+、Ca2+增高 PLCβ DAG IP3 PKC 基因表达与 细胞增殖↑ ↓ ↓ ↓ ERK、JNK和p38 生长 分化 发育 炎凋生 症亡长 反分 应化 平滑肌和心肌内质网 /肌浆网钙通道开放 激活Ca-钙调蛋白 依赖性蛋白激酶 Na+/H+交换蛋白 * ? ERK cascade is one of the important pathway. Receptor TPK Growth factor protein phosphorylation P Grb2 Sos Ras Gene transcription Elk-1, c-fos,c-Jun P MEK ERK1/2 AngII ? GDP GTP Raf * 部分受体信号转导障碍相关性疾病 分类 累及的受体 主要临床特征 遗传性受体病 家族性高胆固醇血症