糖尿病强化治疗的理念与临床实践推荐.ppt

本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及其导致的多重靶器官损害有机联系在一起。以FoxO1为作用靶点，能够改变糖脂代谢紊乱的发生、发展进程和多项代谢紊乱。 本项目提出的研究立论和研究内容目前在国内外均未见报道。 该课题具有完全自主创新性, 对防治糖脂代谢紊乱及其导致的多重靶器官损害具有重要理论意义和指导新药开发的实际价值。 科学意义 * 项目创新 建立了相关糖耐量异常和肝脂肪沉积的动物模型,较好的复制了人类疾病模型。 在肝脂肪沉积模型上，首次探讨了PPAR-α以Fox O1为作用靶点干预肝脏脂肪代谢的机制。 发现Fox O1导致吞噬细胞炎性反应和炎性因子↑，加剧胰岛素抵抗的发生。 提出选择性肝胰岛素抵抗，认为高胰岛素血症是脂肪肝的病因，胰岛素抵抗是脂肪肝患者糖代谢异常的发病机制。 我们是国际上最早开始研究Fox o1对糖脂代谢影响的团队，并逐步深入到对其作用机制及与炎症关系的深入研究。 * 项目成果 课题负责人 Cochrane-Weber Committee foundation of Pittsburgh （2007-2008） 2009 国家自然基金面上项目 ） 2010 国家自然基金面上项目 2010 上海市教委科研创新重点项目 (11ZZ33) 2010年上海市浦江人才计划 (PJ1408400) 第二申请人及主要研究者 美国Juvenile Diabetes Research Foundation 主要研究者（2005-2008） 美国NIH-NIDDK R01 DK066301-01A1 主要研究者（2006-2011） * 项目成果 共发表论文16篇 SCI论文10篇 国际专业会议（ADA, IDF)发言3篇. 国际期刊摘要16篇。 总影响因子（IF）达56分。 * 项目成果 IF=56 * * * 哪些因素会使β细胞功能发生障碍呢？下面我们将具体讨论一下这个问题。第一个，也是最重要的因素是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗表现为肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少、脂解增加，这些异常会增加?细胞的负荷，进而损伤其功能，另一方面，胰岛素抵抗也可直接导致高血糖、HDL降低, 小而致密LDL升高、内皮功能障碍、炎症等，升高大小血管，尤其是大血管并发症的风险。 Pancreas(Huxley, Br J Cancer, 2005) N=36 * 研究现状：单一与片面 要求：全面与内在 研究内容 1 Fox O1与糖代谢 2 Fox O1与肝脂肪沉积 Fox O1与炎症 3 贝特类干预Fox O1作用 4 5 Fox O1与NAFLD * Fox O1上调对糖代谢的影响 * 生理状态下： 禁食(C–E)和进食(F–H)条件下肝细胞FoxO1表达 Shen Qu and Dong HH. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434 * A, Fasting blood glucose levels. B, Fasting plasma insulin levels. C, Blood glucose profiles during GTT. D, AUC of blood glucose profiles during GTT. FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤 Qu Shen, Henry Dong et al. Endocrinology 2006, 147(12):5641–5652 * FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用 肝脏糖异生相关激酶mRNA A: G6Pase B: PEPCK C: Foxo1 D. Hepatic nuclear proteins of FoxO1, anti-GK Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652. * Fox O1下调对糖代谢的影响 * Fox O1基因沉默对糖代谢的影响 Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652. * Foxo1-?256对db/db小鼠糖代谢的改善作