细胞增殖分化与信号转导推荐.ppt

细胞凋亡调控障碍 细胞凋亡(apoptosis)，又称程序性死亡（programmed cell death, PCD）是一种由基因调控的主动有序的细胞死亡过程。 * 细胞凋亡的生物学特征 一、形态学改变 最早期形态学改变是细胞间的间接丢失 与邻近细胞脱离并失去微绒毛 胞浆浓缩及核质密度增高 （DNA断裂） 调亡小体 识别、吞噬（无炎症反应） * 二、生化改变 1、染色质降解（chromatin degradation） ①几乎所有凋亡细胞均有核小体间的裂 解，导致DNA 的断裂； ②DNA降解过程的特异性：不伴有组蛋 白和其它核蛋白的降解； ③染色质在核小体间的裂解是凋亡细胞 和形态改变的基础； ④DNA fragmentation是凋亡的“golden marker”。 * 2、钙离子： 凋亡细胞出现最早的、可检测的改变是细胞内钙离子浓度快速/持续性升高。升高的钙通过激活核酸内切酶而引起DNA fragmentation。 3、PKA/PKC： 细胞内cAMP升高诱导凋亡，cAMP作用由PKA介导。PKC具有双重性，与其不同的同工酶有关PKC-β1、PKC-δ促进凋亡，而PKC-ξ则能抑制凋亡。 * 4、RNA/蛋白质合成： 凋亡过程伴有RNA/蛋白质等大分子的合成，说明凋亡是一种主动、耗能的过程，其发生与某些基因的表达变化有关。 5、Endogenous endonuclease: 正常细胞内存在，但无活性，凋亡时被激活，是Ca2+/Mg2+依赖性endonuclease。 * 三、分子水平的改变 发现一系列与凋亡相关的基因或基因家族，如ced、caspases、Bcl-2、p53等。 * 细胞凋亡的生物学意义 1.发育 从低等动物到高等动物的发育，都 存在着程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)的现象。 2.免疫系统 淋巴细胞发育分化成熟过程中， 始终伴随着细胞凋亡。 3.衰老 细胞凋亡与许多年龄相关疾病有直 接或间接的联系。 4.损伤与修复 5.肿瘤发生 细胞增殖与死亡的速度平衡失 调。 6.病毒致病 病毒表达抗凋亡蛋白。 * 细胞凋亡的诱导因素 生理活性因子：TNF家族(Fas-L,TNF)、 TGF、神经递质(谷氨酸、多巴胺)、生长 因子撤退、GC等 损伤相关因子：热休克、病毒感染、自由基、癌基因、抑癌基因、放射线等 化疗药物 毒素：乙醇、β -淀粉样肽 * 细胞凋亡的抑制因素 凋亡相关基因的抑制作用：p53、bcl-2、bcl-XL等。 生理性抑制剂：生长因子、细胞外基质、锌、雄激素、雌激素等 病毒基因：腺病毒E1B、杆状病毒p35、棒状病毒IAP、牛痘病毒CrmA、EBV BHRF1等 药物：Calpain抑制剂、caspases抑制剂、促癌剂、佛波豆蔻乙脂(PMA)等 * 细胞凋亡的调控 凋亡过程中有许多基因表达明显改变。有些对凋亡由促进作用，而另一些则有抑制作用。 一、bcl-2 family 1、bcl-2：1984年于滤泡性淋巴瘤中分离 出的一种癌基因，表达产物位于线粒体 内膜及核膜，对凋亡由抑制作用。 * (1) bcl-2转基因小鼠：expansion of B cells with prolonged survival without a change in the rate of cell cycling. (2)bcl-2过度表达可抑制GC诱导的B细胞凋亡 (3)bcl-2在组织中的表达主要限于长寿命细 胞群或增殖细胞群。 (4)EB转化的B淋巴细胞之所以能长期存活， 主要是病毒激活了bcl-2的表达。 * 2、bcl-2家族其他成员 抑制凋亡：如Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和 Bcl-2； 激活凋亡：如Bax、Bik、Bak、Bad、 Bcl-xs。 Bcl-2家族中各成员可以形成二聚体，二聚体中的某一单体对另一单体的功能有促进或抑制作用。因此，某一细胞中抑制因子与激活因子的比率决定了细胞是否发生凋亡。 * 二、FasL-F