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二、利用构效关系设计安全的的化学品 构效关系：化合物分子中的特殊结构部位与细胞生物分子活性位的相互作用，化合物的毒性以及该类化合物中不同结构引起的毒性差异称为构效关系。 构效关系的作用：根据分子结构预测和化物的药效或毒性。利用构效关系设计新的化合物，增加药效，降低毒性。 * （一）利用定性构效关系设计更加安全的化学品 例1：壬基酚聚氧化乙烯醚常用作清洁剂、油墨中的发泡剂和表面活性剂。结构与毒性关系为： C9H19－C6H4－O(CH2CH2O)nCH2CH2OH。 n=14~29，严重心脏坏死； n14 或n29，无心肌病变。所以，我们在选择壬基酚聚氧化乙烯醚时，应设计使用n14 或n29的壬基酚聚氧化乙烯醚。 * 例2：羧酸 毒性：肝中毒、畸胎作用等。羧酸的畸胎作用与其结构关系较密切，构效关系研究发现，对于通式如下的羧酸（结构与毒性关系）： 当2位C上全为H原子，或全为烷基取代基而无H原子时， 毒性较小； * （二）利用定量构效关系设计更加安全的化学品 定量预测化合物的毒性（药效），常用的构效关系回归关系式为： log(1/c) = a (x)2 + b (x) + c (y) + d： 其中 c为表现出生物活性物质的最低浓度； x和y为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。给出这一回归关系式时，还应给出用于构筑定量关系的数据库的物质数目n，相关系数R，标准差S。 如根据物质致死性的严重程度和定量构效关系式，就能根据某未测试物质的物理化学性质推测其半死量（LD50）。 * 三、用基团贡献法构筑构效关系 （1） 基团贡献法模型：又称碎片贡献法模型，是定量结构－活性关系中最常用的方法。 其本假定是：我们感兴趣的某一活性是组成分子的1个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，并且同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是相同的，与它所处的化合物无关。 * （2）基团贡献法的实现： ① 有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型； ② 可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。 （3）基团贡献法的应用：定量预测未知物的构效关系。 * 四、用等电排置换设计更加安全的化学品 等电排：具有类似分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，都具有相似的物理性质和其他性质，也称为电子等排物。如：①-H、F； ②-OH、-NH2； ③-N=、-CH=、-S-； ④-CH3、-HS、-CI； ⑤-CH2-、-NH-、-O-、-SIH2-； ⑥-N=、-NH=、-S-； ⑦-环结构中的CH=CH-、-S-、-O-、-NH- * 电子等排体：是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。 电子等排物：他们有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，进而有相同的电荷，并且会产生大致相似、相关或相反的生物活性。 生物电子等排体：是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 * 电子等排物举例－苯、噻吩和吡啶是电子等排物，尽管它们的结构并不完全相同，它们的化学性质仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。而且苯和噻吩的沸点十分相近（~81?C)。原因：－CH＝CH－与－N＝和－S－是电子等排结构。 应用：电子等排的化合物可能具有相似的生物活性；通过等电排结构的置换，可能给某化合物赋予某些生物活性，增强或降低某些方面的生物活性。 * 五、“软”化学设计 软药剂：通常是指那些临床上有治疗效果，但又因具有毒性或副作用而限制使用的物质的类似物质。同时，软药剂即保留物质的治疗特性，又使它失去毒性或副作用。 原理：具有所需治疗效力，能在单步代谢（非氧化代谢）过程中转化为可排泄的无毒物质。 软药剂的概念被广泛用于商用化学品的设计。软化学物质：是即保留了能完成其商用功能所需要的结构特征，又被人体吸收后，能很快通过非氧化过程分解为无毒的、易于排泄的物质。 * 六、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质 例1：乙酰乙酸酯代替异氰酸酯生产密封胶和胶粘剂。 由于异氰酸酯能与亲核试剂反应生成交链加成物，而起到密封和粘胶效果。同时，异氰酸酯还具有快速、能适应各种物质的