罗璨-临床常用真菌药物的PKPD-不含不良反应推荐.ppt

* 两性霉素B：一个疗程总剂量不宜超过4g，否则导致永久性肾损害 * * 两性霉素B显示出浓度依赖性的杀菌作用，对3个分离菌株，浓度=MIC可抑菌，=2×MIC有杀菌作用；4-8×MIC有最大抗菌作用；而72小时内当浓度=4×MIC时，新型隐球菌个菌株出现再生长。对浓度依赖性药物，如两性霉素B，Cmax/MIC是重要指标，MIC倍数越高，疗效越好，给药方案为较小剂量多次给药。 抑菌剂能够抑制细菌生长，即18-24小时内使测试菌接种量减少﹤99.9%，让致病菌停留在生长稳定期 杀菌剂一般是指能直接杀死致病菌的抗菌药物，即18-24小时内使测试菌接种量减少99.9%以上或细菌接种量减少3-log10[cfu]/mL 一项在儿科恶性肿瘤患者中建立脂质体两性霉素B的群体药物动力学模型的研究：在9例真菌感染确诊患者中，给予两性霉素B治疗，除1例感染丝孢菌属患者治疗失败外，其余患者均达到临床部分或完全应答，而完全应答患者Cmax,ss/MIC显著高于部分应答患者，p=0.021。 * 一项分析卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉菌病体内活性与PK/PD的基础研究：单剂量给予免疫抑制小鼠卡泊芬净，剂量分别为0.25，1.0和4.0mg/kg，给药间隔分别为6，24或48小时， HPLC法测定血浆药物浓度，评估PK/PD参数（TMEC：浓度高于最小有效浓度的时间百分比，AUC96h/MEC及Cmax/MEC）与肺真菌负荷及患者96小时生存率的关系，结果显示：对照组小鼠肺真菌负荷为6.7log10 CE；0.0625 mg/kg q6 h 和 0.25 mg/kg q24 h给药未见改变；0.5 mg/kg q48 h开始降低真菌负荷；1mg/kg 剂量组肺真菌负荷降低最多，2 mg/kg q48 h Cmax : MEC最高，降低真菌负荷程度较0.25 mg/kg q6 h显著，p0.01；在这三组给药方案中96-h AUC:MEC相同， 而Cmax:MEC越高，肺真菌负荷降低越多，说明该参数与卡泊芬净疗效最为相关。 (percentage of time greater than the minimum effective concentration [MEC], 96-h area under the plasma concentration curve : MEC ratio, and peak concentration in plasma [Cmax] : MEC ratio) * 一项对伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：对播散性白色念珠菌感染的中性粒细胞缺乏小鼠，伏立康唑给药后24小时，评估体内药物疗效（肾组织培养物中菌落计数）及药动学参数TMIC（药物浓度高于MIC的时间百分比），AUC24h/MIC以及Peak/MIC（血浆药物峰浓度/MIC），结果显示，不同给药间隔（3,6.12和24小时）疗效相似，非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标， R2=82% ，游离药物AUC/MIC在11-58之间，与ED50相比变化小，各菌株间未见差异，p=0.45。 (percentage of time that the concentration remains above the MIC [T MIC], AUC/MIC ratio, and peak level in serum/MIC ratio) * 一项评估可有效反应氟康唑治疗播散性念珠菌病疗效的药动学参数的基础研究：对播散性白色念珠菌感染的中性粒细胞减少小鼠，给予不同剂量氟康唑 (6.25,25,100mg/kg)，给药间隔分别为6小时，12小时和24小时；检测治疗后24小时药物疗效（肾中白色念珠菌菌落计数）与AUC/MIC的关系，结果显示，对3种白色念珠菌菌株K-1，98-17与98-234，达到ED50时AUC/MIC为12-24，MICs在剂量依赖敏感范围内(16-32mg/l) 。 * 2002-2005年，氟康唑对77例患者分离出念珠菌的体外敏感性，评估其AUC/MIC或DOSEwn/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：对不敏感菌株MIC≥16μg/ml，死亡率50%，高于敏感菌株MIC≤8μg/ml的死亡率18%，p=0.17；62例生存者中氟康唑DOSEwn/MIC24显著高于15例死亡患者(13.3±10.5 ps.7.0 ±8.0，p=0.03)；AUC/MIC24h生存者也比死亡者高775 ±739 ps. 589 ±715，p=0.09。结果说明：氟康唑具有剂量依赖性，对较不敏感念珠菌菌株剂量不足会增加念珠菌病的死亡风险。 AUC/MIC24 breakpoint 折点为55.2(p=0.008)； DOSEwn/MI