肿瘤遗传学推荐.ppt

3.腺瘤性息肉综合征(APC) MIM 175100 成人早期继发多发性腺瘤性结肠息肉的结肠癌。息肉也可发生于上消化道，肿瘤可转移到脑、甲状腺等身体其他器官。 * 二.AR遗传的恶性肿瘤综合症 自1960年首次证明特征性的染色体改变（Ph染色体）与肿瘤相关以来，受到人们注目。大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段常会出现1-2个比较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相同。 * 一、Bloom综合症 临床特征：身材矮小、慢性感染、免疫功能缺陷、日光敏感性红斑、轻度颜面部畸形，30岁前发生各种肿瘤和白血病。 细胞遗传学改变：染色体不稳定或基因组不稳定是其显著特征，表现为：1）体外培养的BS细胞株的染色体易发生断裂并易形成结构畸变；体内BS细胞在间期多见微核结构；2）BS细胞的染色体容易断裂，出现频发的姐妹染色单体交换（SEC）现象；3）培养的BS细胞常见四射体结构。 BS基因定位：BLM 15q26.1 BLM基因的翻译： BLM 15q26.1 转录 4.5kbmRNA 翻译 1417个氨基酸残基组成的蛋白质 * BLM基因 BLM基因的编码产物是RecQDNA解链酶，具有DNA依赖性三磷酸腺苷酸和DNA解链酶的活性。 BLM基因的生物学功能：基因突变导致缺乏RecQDNA解链酶活性，不能修复DNA复制过程中出现的各种异常DNA结构，导致患者细胞染色体断裂、易位和SCE等染色体不稳定特征。 7种基因突变类型：2种无义突变，3种错义突变、2种移码突变（表13-1）。 BS患者细胞遗传学诊断：检测SCE，正常〈10，患者50-100。 BS患者分子遗传学诊断：体外培养细胞获得cDNA，再用相关引物扩增基因全长cDNA，SSCP技术筛查鉴定序列上存在的各种突变。 * BS患者系谱分析 AR * BS患者细胞内微核和SEC autosomal recessive; frequency is about 2/105 newborns in Ashkenazi Jews and in the Japanese (founder effect: affected persons descent from a common ancestor); much rarer otherwise * 二、Fanconi贫血症 临床特征：主要表现为各类起源于骨髓细胞的血细胞发育受阻，导致骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠管缺陷等。 此病原发性的属常染色体隐性遗传，偶见显性遗传。小儿时期亦见继发性病例，如糖元累积病、半乳糖血症、肝豆状核变性、肾小管酸中毒等。 治疗：骨髓移植 * 三、共济失调毛细血管扩张症 临床症状：AR，进行性小脑共济失调，肺部反复感染，眼和面部毛细血管扩张，对射线的杀伤力异常敏感，染色体不稳定等。 致病基因：ATM，是迄今为止发现的外显子最多的人类基因之一，具有复杂的转录后调控机制。 * ATM致病机理 * 四、着色性干皮病 临床特征：罕见的致死性AR，皮肤癌、发育不良、生长迟缓、智力低下的神经异常、小头、神经性耳聋等。 * 复习题 名词解释： 原癌基因（cellular oncogene，c-onc） 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG） 癌基因（oncogene） 特异性标记染色体（specificity marker chromosome） 二次突变学说 问答： 癌基因有哪几种激活方式？ 肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说。 * Dept.Genetics 单长民 医学遗传学教研室 电话：6913225 肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为:*良性肿瘤(benign tumor) *恶性肿瘤(malignant tumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤。 * 类型 来源 比例 癌 上皮细胞 85% 肉瘤 结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 2% 淋巴瘤 免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞 5% 白血病 骨髓造血细胞 3% 目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。 * 种系突变（germ line mutation ）： 产生遗传性肿瘤（家族性肿瘤） 获得性突变： 产生散发性肿瘤 * 第一节、染色体异常与肿瘤 1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。 肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起