胃癌化疗多药耐药研究进展推荐.ppt

（四）DNA拓朴异构酶Ⅱ DNA拓朴异构酶Ⅱ（ToPoⅡ）定位于细胞核，它的含量和活性的改变与某些肿瘤的耐药性有关。以ToPoⅡ为靶点的药物，通过冻结DNA裂开酶复合物产生DNA断裂，最终导致细胞死亡。这些药物包括依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星等。 * Son等用多柔比星浓度逐步递增法筛选人胃癌细胞株（MKN45），结果耐药细胞株（MKN/ADR）对以ToPoⅡ为靶点的药物（如依托泊苷、米托蒽醌）产生交叉耐药性，但对顺铂、卡铂、氟尿嘧啶或丝裂霉素无交叉耐药性。经测定，MKN/ADR细胞株中无Pgp表达，但ToPoⅡ酶活性较MKN45中低3倍，ToPoⅡα在MKN/ADR耐药细胞中含量较MKN45中低20倍，而ToPoⅡ?无变化，表明ToPoⅡα在多柔比星、依托泊苷等抗癌药物耐药中起重要作用。 * （五）细胞凋亡与胃癌耐药 Bcl-2为抗凋亡基因，在肿瘤细胞中Bcl-2过度表达可降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。在淋巴瘤、小细胞肺癌中，Bcl-2的高表达与化疗耐药有关，以反义Bcl-2寡核昔酸转染细胞以封闭Bcl-2的蛋白质表达后，转染细胞对化疗药物诱导的凋亡的敏感性大大增加。Bax有促凋亡作用，在耐药的白血病细胞和卵巢癌细胞中Bax的表达明显减少，慢性淋巴细胞白血病病人其Bcl -2/Bax的比值与化疗敏感性成反比。Bax 低表达的乳腺癌细胞MCF-7转入Bax基因后，显著地增加了肿瘤细胞对表阿霉素诱导的凋亡的敏感性。 * Ikeguchi等研究发现顺铂可诱导胃癌细胞凋亡，经顺铂处理后，野生型P53（+）、bcl-2(-)的胃癌细胞株MKN-45和MKN-74细胞凋亡指数显著高于突变型P53（+）或P53（-）、bcl-2（+）的胃癌细胞株HSC-39、MKN-28和KATO-Ⅲ胃癌细胞凋亡指数。结果表明，P53、bcl-2表达状态可作为胃癌病人化疗敏感性的预测指标。Takahashi等研究发现，低浓度顺铂（CDDP）不仅可以抑制胃癌细胞株STKM-1胃癌细胞增殖，而且可以诱导其凋亡，咖啡因与CDDP联合应用组胃癌细胞凋亡指数显著高于CDDP组。Inda等研究发现，术前注射5-FU可显著增加胃癌细胞凋亡指数（ 10.46%与6.56%），而bcl-2表达可以抑制5-FU诱导的细胞凋亡。 * Fas为跨膜糖蛋白受体，与肿瘤坏死因子受体（TNFR）属同一超家族。Fas抗原表达阳性的卵巢癌细胞，体外培养获得耐药性后，则Fas抗原表达下降。Hayashi等研究发现，Fas抗原在6株胃癌细胞株MKN-45、MKN-1、MKN-7、KATO-Ⅲ、MKN-28、MKN-74胃癌细胞中均有不同程度的表达，抗Fas单克隆抗体可诱导胃癌细胞凋亡，其诱导凋亡的敏感性与Fas抗原表达水平呈正相关。Yamamoto等发现，TGF-?1诱导胃癌细胞凋亡，通过非P53途径。Yanagihara等研究发现，经射线照射后，胃癌细胞凋亡指数明显增加。Hibasami等发现绿茶素（green tea catechins）可诱导胃癌细胞株KATO-Ⅲ胃癌细胞凋亡。 * （六）TS、TP与胃癌耐药 胸苷酸合成酶(TS)表达增强的细胞对5-FU具有耐药性。而胸苷磷酸化酶(TP)表达增强的细胞对5’DFUR表现出敏感性。对胃癌化疗前的组织标本研究表明，TS mRNA或者TS蛋白的表达与5-FU化疗的敏感性有关。活检标本定量RT-PCR表明，TA/β-actin 之比可以作为评价5-FU化疗敏感性的指标，TS过量表达的病例对化疗几乎无效。CPT-11对TS过量表达的病例有效，可望成为二线化疗药物。 * （七）线粒体基因组与肿瘤耐药 (1) 线粒体基因组(mtDNA)的结构 人mtDNA是一个环状16569碱基的分子，编码氧化磷酸化所必需的成分，还包括线粒体蛋白合成所需的12S、16SrRNA基因及22tRNA基因。MtDNA的密码子不同于nDNA，线粒体特异性核糖体、tRNA及其它成分参与线粒体转录。mtDNA编码的13种肽对呼吸链上4种复合物是特异性的，7种是NADH脱氢酶成分（ND1-ND6），1种参与构成CoQ-细胞色素C还原酶即细胞色素B，还有3种是细胞色素C氧化酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亚单位成分，剩余2种构成ATP合成酶（FoF1、F1是ATP合成酶的催化蛋白，Fo是ATP合成酶离子诱导部分）。mtDNA转录的一条mDNA, 链上同时含有13种肽和tRNA和mRNA并可同时翻译，因此它们的表达不需其它特异性因子协调。线粒体基因编码的蛋白均参与线粒体的氧化过程。 * (2)mtDNA与肿瘤耐药 MtDNA缺失可增加细胞对顺铂的敏感性，这种作用可经转化正常血小板线粒体逆转，但bax、bcl-2、多药耐药基因（MDR