I期临床耐受性试验 - 青城驿站.ppt

需做耐受性试验的药物类别 化学药 注册分类1和2的新药 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味 试验程序 研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选的受试者签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告 研究背景和目的 研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性 纳入标准 健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的±10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试 排除标准 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 终止试验标准 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验 受试者退出标准 受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者 失访 剔除标准 不符合纳入标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等） 单次给药试验起始剂量估计 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量 由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)：  两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100  或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30 单次给药最大剂量的估计 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性 本例单次用药各组递增剂量示意图 本例单次用药各组递增比例示意图 多次给药试验设计 预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。 续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定) 观察指标 人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业 重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。 实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验 其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰） 依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物 不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失 耐受反应观察表