仿制药高端制剂国际化的研发策略-中山大学吴传斌.ppt精选.ppt

人体生物等效性研究结果(n=39) Title % Ratio 90% CI Log Least Squares Mean Test Reference AUCT Cmax Tmax 93.6 98.8 ----- 83.1 - 105 87.5 - 114 ------- 667 439 3.64 699 446 3.71 * 高端制剂产品研发 （四）利用创新制 剂关键技术解决制 剂产业的质量问题 ，创制安全稳定的 制剂产品． * 茶碱释放度 n 水性薄膜包衣的老化 100 Initial 1 hr at 40 °C 80 60 40 20 0 3 hrs at 40 °C 9 hrs at 40 °C 24 hrs at 40 °C 48 hrs at 40 °C 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) Wu McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003 * § § § 凝聚和粘联 高温操作 高含量的增塑剂 潜在问题: 药物释放不稳定 * 传统的抗粘联方法 不可溶解的助流剂: Talc 传统的抗 粘联方法 单硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外层包衣 * PercentIbuprofenInSolution n 10% Eudragit? RS 30 D包衣含有 40% 布洛芬的微丸在23 oC 下储存后溶出度 100 80 60 40 20 Initial 1 months 3 months 5 months 12 months 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001 * 9 混合高聚物的包衣处方组成 Formulation Example: Eudragit RS30D/L100-55 成分 Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc 含量 (g) 90 6.3 18.0 茶碱微丸 Water 278.7 * PercentTheophyllineinSolution 40 Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包 衣的茶碱微丸的释放度 100 80 Initial 60 2 hrs at 60 °C 6 hrs at 60 °C 24 hrs at 60 °C 3 days at 60 °C 7 days at 60 °C 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) * 高端制剂产品研发 (五) 学习印度制剂 企业， 利用自身API 成本低的优势，快速 抢占国际制剂市场。 * 中印制剂国际化比较 u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册 的ANDA申请将会达到150-200个 u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右， 在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中 国在美国市场上的药品为0 u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检 查 u中国制药业落后印度至少10年。 * 国内原料药优势 u2008年，中国原料药出口总额达到175.8 亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出 口总额的36% u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA 登记的原料药DMF文件数量已有472个 u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定 基础 * 高端制剂产品研发 （六）利用创新制 剂技术解决制剂瓶 颈问题，促进高端 制剂产品产业化． * 高端制剂—长效注射微球制剂 u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流 u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少 给药次数, 降低药物毒副作用 u 年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射 微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司 投入大量研发经费开发长效微球制剂 * 长效微球产业技术瓶颈 l 目前微球制备技术: 相界面分离法 乳化液中干燥法 l 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性 目前制备技术 产业化与临床应用 * 包封率（%） 100 80 60 40 120 UPPS 溶剂乳化法 专利: 一种微球制造方 法及制造设备，专利公