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河南省科技攻关计划项 目 申 请 书 姓 名： JiangDongbao 项目名称： FGFR4 表达对结直肠癌细胞株生物 行为的影响及作用机制的研究 单 位： 郑州大 联系电话： 填 报 说 明 请根据自己的专业及研究方向，针对某具体临床问题，结合所学习临床科研方法的 一种或几种写出一份科研设计。完成后，文件以个人姓名命名，发至： 1736601711@。考核成绩依设计书优略评定。截至日期2013 年 11 月 8 日。 一、项目的立项依据和意义（说明国内外相关领域技术发展水平和趋势等） 结直肠癌（colorectal cancer，CRC ）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最常 见的恶性肿瘤之一。我国每年结直肠癌新发病例超过 25 万，死亡病例约 14 万，新发与死 亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的 20%[1] 。局部进展期结直肠癌5 年癌症相关生存率 为 70%，而发生远处转移的晚期结直肠癌 5 年生存率仅为 12%，且生活质量低。目前结 直肠癌新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗方案很多，如 ECF 、DCF 、奥沙利铂+氟尿嘧啶、 顺铂+氟尿嘧啶等，但其最核心的药物是氟尿嘧啶，在此基础上联合其他化疗药物。近年 来，靶向药物在结直肠癌治疗领域的研究和应用成为一大热点，作用于 EGFR 的爱必妥、 作用于 VEGF 的贝伐单抗、针对Her-2 的赫赛汀等已进入胃癌治疗的临床实验中。 成纤维生长因子受体（FGFRs ）是一个多基因家族,属免疫球蛋白基因超家族成员, 是分布在多种细胞上的膜蛋白，FGFR 家族成员有 FGFR1 、FGFR2 、FGFR3 以及 FGFR4 。它们的特点是在胞膜外含有3 个免疫球蛋白样结构域，一个疏水的跨膜结构，胞 浆内含有两个呈串联结构的酪氨酸激酶功能区。FGFR1～3 在体内是广泛分布的,而 FGFR4 主要在发育早期大量表达,而且主要分布在视网膜和肾脏。编码 FGFR4 蛋白的 FGFR4 基因位于 5 号染色体，5q35.1-qter，基因编号为2264 。FGFR4 蛋白是一类具有自 身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体中的一种,在胚胎发育、组织修复和血管形成等进程 中起着十分重要的作用[2,3] 。但FGFR4 在恶性肿瘤中的研究相对较少，Pubmed 检索该分 子在胃癌中的研究仅见几篇报道，而且研究尚不深入。但有学者认为，FGFR 家族是在恶 [4] 性肿瘤诊治方面是一个新兴的领域，有广阔的应用前景 。 FGFR4在常见的恶性肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤及肾细胞癌中均呈高表达[5- 7] [8] 。Meijer D等报道FGFR4表达是复发性乳腺癌患者的独立的预后因素 ；Milano等研究亦 [9] [10] 认为FGFR4可以预测三苯氧胺治疗乳腺癌的疗效 。Gowardhan等 研究报道，与良性增 生相比，FGFR4在前列腺癌中的表达显著上调；FGFR4 的表达与Gleason评分相关；生存 分析显示，FGFR4过表达与较差的预后相关，无病生存期缩短。Ho HK等对57对肝细胞肝 癌组织及对应的正常组织进行real time PCR定量检测FGFR4在mRNA水平的表达，统计结 果显示，FGFR4 的表达与患者的主要临床病理资料无相关性，可能是由于样本量较小[11] 。 Streit等[12]通过免疫组化技术对137例恶性黑色素瘤组织标本进行FGFR4蛋白水平表达进行 检测，结果显示，FGFR4在恶性黑色素瘤组织标本中的表达率为45% ，FGFR4 的表达与肿 瘤临床分期、微溃疡形成、原发灶的数目、总生存期及无病生存期均有明显