肺表面活性蛋白B在新生儿呼吸窘迫综合征中的作用doc.doc

　　肺表面活性蛋白B在新生儿呼吸窘迫综合征中的作用 【关键词】 肺表面活性蛋白B 新生儿 呼吸窘迫综合征 新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome of newborn，NRDS）是引起新生儿呼吸衰竭的主要疾病，也是新生儿特别是早产儿死亡的主要原因。其发病主要机制是由于缺乏肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS），导致肺泡表面张力增加，肺泡塌陷。临床医学、流行病学及生物化学都充分证明NRDS是一种多因素、多基因疾病［13］。目前认为NRDS与PS中肺表面活性物质蛋白（surfactant protein，SP）合成减少有很大的关系，表面活性蛋白B（SPB）是其中最重要的一种，直接发挥降低肺泡表面张力的作用［4］。近年来，一些SP的遗传性变异，尤其是SPB基因变异，已被证实是NRDS病因中的危险因子［58］。国外研究发现新生儿SPB减少或缺陷与某些基因突变相关［9］。 1 肺表面活性物质 PS是指分布于肺泡内具有降低气液界面表面张力的物质，主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成，具有高度表面活性，存在于被覆肺泡表面的液体中。其主要生理功能是降低肺泡表面张力，维持肺泡结构之间的相对稳定，调节肺顺应性，防止肺泡萎陷和肺水肿。PS为磷脂蛋白复合物，其中磷脂约占90%，主要存在形式为二棕榈酰卵磷脂（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC）和磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG），对降低肺泡表面张力有重要作用。PS中与磷脂分子相互作用的特异性蛋白质称为 SP，约占8%～10%。迄今为止已发现4种SP，根据发现的顺序命名为SPA、SPB、SPC、SPD 4种亚型。其中，SPA、SPD为大分子亲水性SP，SPB、SPC为小分子疏水性SP，它们是PS降低肺泡表面张力的必需物质。SP促进磷脂向液体表层分布并扩散，疏水性SPB、SPC功能最强，能独立发挥生理效应，且与SPC相比，SPB作用更强。 2 SPB的分子生物学特性及生理功能 2.1 SPB 分子生物学特性 SPB基因（SFTPB）位于人类第2号染色体短臂，约9.5 kb，由11个外显子和10个内含子组成，第11外显子是不可译的。SFTPB编码2kb mRNA转录物，该转录物在去除23个氨基酸组成的第一信号肽后被翻译成含381个氨基酸的SPB前体蛋白（precursor protein，proSPB），分子量约42kDSPB具有一个典型的疏水性起始序列，使之能顺利通过内质网孔进入加工处理过程。第129131和311313位氨基酸经糖基化作用，N末端糖基化位点被g.1580Cgt;T清除，使131位苏氨酸被异亮氨酸取代，再经过由组织蛋白酶H及其它蛋白参与的一系列蛋白水解过程，去除C、N末端的氨基酸，最终形成只有79个氨基酸的成熟 SPB，由第6～7外显子编码［10，11］。 SPB的表达具有组织细胞特异性，主要在肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌，是以同源二聚体形式存在的疏水性蛋白，由二硫化物连接2条含有79个氨基酸残基的多肽链组成。每条多肽链含有 3个二硫化物桥：Cys8Cys77、Cys11Cys71、Cys25Cys46，每个多肽链的Cys48形成链间二硫键，可维持SPB稳定性。每个SPB分子拥有4～5个两亲性的α螺旋结构区，成双反向平行排列，SPB分子带正电荷。成熟SPB合成后贮存于板层体，其疏水面富含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，可与磷脂膜相互作用，共同进入分泌途径。 2.2 SPB 生理功能 SPB的主要生理作用为促进磷脂在肺泡表面形成稳定的单分子层，从而降低肺泡表面张力、防止呼气末肺泡塌陷、增加肺顺应性、促进肺间质液体回流。仅含有SPB和脂质的表面活性物质可以改善PS缺失肺的压力容积曲线，并能有效治疗NRDS动物模型的PS缺失。 2.2.1 促进PS中磷脂吸附 在呼吸过程中，PS磷脂必须快速附着于气液界面并扩展形成单分子膜，才能发挥降低肺泡表面张力的作用。而SPB最重要的功能之一就是促进PS磷脂在气液界面的吸附和扩展。SPB的同源二聚体特性及α螺旋结构使其能够与磷脂层结合：SPB分子中亲水性的正电荷基团与磷脂分子首端的极性基团相互作用，而疏水性基团与磷脂分子疏水性的酰基端链相互作用，从而使磷脂在气液平面迅速扩展，加速处于液下相中的磷脂混合物在液气界面形成单分子膜，提高肺表面活性磷脂降低表面张力的作用。SPB的碱性残基在与负离子磷脂的相互作用中也发挥着重要作用，使SPB还能够促进不饱和磷脂，如PG，从磷脂单分子膜中挤出（Squeezeout），从而使单分子膜中的DPPC进一步