第二章 微生物在药物开发中的应用精选.ppt

全球药物生产开发格局 美国、日本和欧盟三分全球医药市场，1998年美、欧、日医药销售占世界份额已达79％，而预计这一数字还在增加。 无论在资金的投入还是新药开发的数量上，美国都居世界首位，目前许多药物的上市标准是由美国制定的。 欧洲的顶级制药公司也纷纷采用新技术来加快新药开发的速度，葛兰素史克(GSK)、安万特（Anventis）和诺华制药(Novartis)公司纷纷表示将加大新药研发过程中电子信息技术的应用力度，如将药物设计软件Groove、基因芯片等应用于药物研究和开发； 日本仍然是仅次于美国的世界第二大市场，但其对新药研发的资金投入和新药开发的数量仍然不如欧美企业，近几年来日本新药开发的重点一直是把国际化放在首位，通过在欧洲和美国同时进行临床试验，以达到新开发的产品迅速在欧美同时上市，它的新药开发国际化推广速度之快令人瞩目。 在目前开发之中的47个新药品中，能达到全球销售额10亿美元的有11个品种，5-10亿美元的药品有36种，其中日本制药的首领武田公司有9个产品，高居日本新药研发的首位。 * 我国药物研发形势： 在全球新药开发竞争加剧的形势下，我国新药研发形势严峻。由于历史的原因，我国的医药工业长期以来只在从事简单的产品移植和模仿，原创成果稀少，大多不具有自主知识产权。 即使是仿制药品，也存在大量的低水平重复现象，批准上市的新药品种有50%以上为重复改变剂型，而同一品种多家申报的情况最多时达到280家。2002年，国家药品监督管理局批推的245l件新药中，仿制药就有1345件，占54.9％。 据药品注册权威人士透露，2003年受理的2000多项新药临床研究申请中，绝大多数是国内企业仿制外国产品或专利失效后的通用药品，而不是自主开发的原创药物。 面对日益激烈的市场竞争，以“产品仿制为主、大量重复生产、企业规模狭小和经济效益低下”为待征的产业格局必须得到根本性改变，医药产业呼唤创新。 * 将来畅销药物预测 上世纪70-80年代，威胁人类健康的以细菌感染、哮喘、高血压等为主。 80年代后威胁人类健康的主要是以高血脂、糖尿病、抑郁症等疾病为主。 近10年来，畅销药物以降血脂、降胆固醇、抗抑郁症、和激素补充剂为主。 预计今后5-10年，降血脂药，肠胃药、抗精神病抑郁药、提高生活质量的药物等将成为畅销药。 近年来我国新药研发资助情况 目前我国新药研究和产业化开发项目资助原则是针对严重危害人民健康，发病率高，目前国内国际尚缺乏治疗手段的疾病(心脑血管疾病，恶性肿瘤，病毒性疾病，老年性疾病)的新药研究开发项目，并且有较好的研究基础，预期将会有较好的市场前景和较好的社会效益和经济效益。 * 未来新药研究与开发的展望 近年来，由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用以及药物化学与分子生物学、遗传学、免疫学、酶学等学科的发展与相互渗透，为新药开发奠定了基础。同时随着社会的发展、人口结构的改变、生态环境的改变以及市场规律的作用，使得新药产品生命周期日渐缩短，更新换代频率越来越快。 未来新药研究将向六大模式方向转变： ①创新分子结构类型(NCE)—突破性新药研究开发； ②创制“ME-TOO”新药—模仿性新药研制开发， ③已知药物的进一步研究开发—延伸性新药研究开发； ④应用现代生物技术，开发新的生化药物； ⑤现有药物的药剂学研究开发—发展制剂新产品， ⑥应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。 一些新的技术与思想将应用于药物开发：如组合化学、高通量药物筛选、现代生物技术、基因组和生物信息学。 * 二、微生物药物研究进展 β-内酰胺类抗生素— 头孢菌素类和碳青霉烯类 20世纪90年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，20世纪90年代以后开发上市的第四代头孢菌素主要有头孢立他啶、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰及头孢瑟利。 与第三代头孢菌素相比，它们增强了抗G+菌的活性。这些品种对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，对枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌均有较强的活性，对染色体介导和质粒介导的β-内酰胺酶稳定。在体内能形成较高的血药浓度。 碳青霉烯是一组新型β-内酰胺，具有抗菌谱广的特点，对革兰阳性菌与革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强抗菌活性，且对产内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶稳定。 20世纪90年代上市新品种有2种；帕尼培南/倍他米隆及美罗培南，完成临床试验的有比阿培南，它对体内酶(肾脱氢肽酶)稳定，临床评价较高。 * 新大环内酯类抗生素 近十几年，阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉震等红霉震衍生物相继问世，它们的抗菌谱和抗菌活性均与红霉素基本相同，由于对酶稳定，具有良好的药动学(药物代谢动力学)性质，从而增强了疗效．对呼吸系统感染疗效明确，但对大环内酯-林可酰氨-链阳性茵素B(MLS