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基于HIV-1衣壳蛋白(Capsid Protein)与Cyclophilin A作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂 Capsid CypA PVHAGPIAP Dav-HAGPI-Bn 抗癌药物 胸苷酸合成酶 复合物晶体结构 分子对接 IC50为7mm 已知药物 抗寄生虫药物-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂 10mM IC50=150nM 新型PPAR? (过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现 实例1 抗II型糖尿病药物 PPARs PPAR的功能 PPAR? 脂代谢 生殖 癌症 PPAR? 脂代谢 炎症 动脉粥样硬化 PPAR? 脂肪酸分解代谢 炎症 高血压 II型糖尿病 动脉粥样硬化 NR1 NR2 LBD DBD ＋/－ 配体 配体 AGGTCA n AGGTCA DR1 DR1 5` 3` 核受体分子模型 NR:核受体 NR1=NR2: 同型二聚 NR1≠NR2:异型二聚 Nature 395,137-143(1998) 核受体配体结合区的三种不同构象状态 H12通过构象变化发挥了关键性作用 构建虚拟筛选模型 大规模虚拟筛选 ACD-SC MDDR CNPD Number of Compound 2.4million 10,000 600 300 150 Drug Like Expert Select Deep VS Initial VS 76 Experiment 数据库 分子对接 Biacore 3000 测试结合活性 Compounds tested Hits with Ki(M) 10-4 10-5 10-6 10-7 142 76 52 23 9 Hit Rate (%) 53.52 36.62 16.20 6.34 经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选 PPAR ? ? ? 100?M 68 76 55 10?M 16 52 6 1?M 1 23 1 ★罗格列酮 ~0.3 ?M 碎片拆分 76 活性化合物 + 已知配体 100 碎片 100 碎片 50 碎片 虚拟库设计 100X100X50 化合物 虚拟筛选和类药性分析 有机合成和生物测试 40 候选化合物, Ki 1 mM DC041015 Ki=6.5nM 分子碎片 分子对接 活性部位 外周结合部位 链接 -13.4 -19.0 -20.9 0.0 新化合物 乙酰胆碱酯酶 实例2 乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计 虚拟化学库 结构测定 药物设计 有机合成 药理研究 抑制剂IC50 第一循环 第二循环 第三循环 100 ?M 7 ?M 14 nM 9 nM 新药发现 基于作用机理的药物设计 基于结构的药物设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间的相互结合，未考虑其他作用 而一个好的药物还应该具有 良好的输运、分布性质 良好的代谢性质 必须考虑基于作用机理的药物设计 基于作用机理的药物设计 ?复杂生物大分子计算 计算方法的发展 超级计算机（美国蓝色基因(Blue Gene)计划） 量子化学计算方法目前可以计算1000个原子组成的蛋白质分子 O(N) O(N3) or higher ?? 线性标度量子化学计算方法 ?生物大分子计算的有力武器 分而歼之 (Divide-and-Conquer) 孙子兵法 IBM 10亿美元 1000万亿次/每秒 “蓝色基因” 专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。 NIH万亿次计算时代的分子生物医药 蛋白质?蛋白质和蛋白质?核酸的识别和组装 老年性痴呆症，转录因子的功能 大系统，整个功能单元 膜蛋白，信号传导， 代谢途径， 病毒衣壳蛋白，疾病的药物的作用机理 长时间（微妙）分子动力学模拟 构象变化， 蛋白质折叠，离子在通道中的传输 大规模量子化学计算 培养新一代计算化学家和计算生物学家 分子动力学(MD) 分子动力学(MD) 利用运动方程计算系统的性质 静态性质 动态性质 模拟 化学反应 蛋白质折叠、去折叠 配体与受体的结合 布朗动力学 * * * * 药物设计 中国科学院上海药物研究所 Drug Discovery and Development 2-3 years 3-4 years New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges. Random Screen 10, 000 ~ 20, 000 compounds Lead Compounds And Optimization Drug Candidates Pre-clinical S