批准聚乙二醇干扰素α.ppt

认识乙肝的本质，了解免疫治疗 单纯的病毒复制并不损伤肝脏 慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤 免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在 干扰素的发现源于对病毒的“干扰” 1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质——干扰素 干扰素的生物学作用 直接抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用 干扰素抗病毒治疗的作用机理 干扰素的免疫调节作用 干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别[1] 干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化，增强其功能[2] 干扰素的免疫调控抗病毒作用 干扰素的发展演变的第一次飞跃——纯化技术 1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素?）的纯化 1978 年 Pestka干扰素? cDNA克隆成功并发表于Science杂志 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素?及干扰素? 注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司 普通干扰素的局限性 血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时） 易被免疫系统识别 临床疗效不理想 聚乙二醇化：提高药物的临床有效性 增加药物的溶解度 增加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的波动，降低不良反应 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率 聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能 干扰素抗病毒临床应用的发展 1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗 1991年 FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎） 1992年 干扰素α成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物 2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于丙肝的治疗 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于乙肝的治疗 干扰素都有哪些选择？ 普通干扰素治疗慢性乙肝的特点 优势 两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 不足 较低的持续应答率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率 两种聚乙二醇分子的差异 聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡 两种聚乙二醇干扰素的差异 两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异 体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小 体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效 干扰素的未来 干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用 新型干扰素的开发和应用，如干扰素? 慢性乙肝的发生与机体免疫系统的功能状态是分不开的，正常情况下，免疫系统肩负着对外来破坏物质的监督和清除作用，通俗点讲免疫系统就像我们生活中的警察和军队要监视和抓博坏人一样，免疫系统就是人体内的警察和军队，有了免疫系统机体才能发现外来的破坏分子比如细菌、病毒、寄生虫或异物，然后通过免疫清除作用将这些破坏分子清除体外，保持人体的健康。那在我们感染乙肝后的情况是怎么样的？我们来看一下这张图，人体感染乙肝病毒后，如果机体的免疫功能是正常的，免疫系统就会识别出乙肝病毒上具有特征性的标记物（医学上称之为抗原），然后发起针对乙肝病毒的清除作用，由于乙肝病毒感染肝脏细胞后，其特有的一些标记物的会出现在被感染的肝脏细胞上，这样我们人体的免疫系统就会把这些感染有乙肝病毒的细胞也认为是外来物质，从而发起针对这些肝脏细胞的清除作用，肝脏细胞也就会受到损伤。相反，如果机体的免疫功能不健全，免疫系统不能识别乙肝病毒和感染有乙肝病毒的肝脏细胞，就不会对他们发起攻击，也就没有肝脏损伤，也就没有炎症，可以说是病毒和人体“和平共处”，这种情况下也是不需要治疗，因为你治疗也是没有效果的。理解了这些，对我们后续了解如何选择最佳的治疗时机和治疗方案会有很大帮助。因此，肝炎的发生是和机体的免疫系统是分布开的。 就像弗莱明发现青霉素一样，干扰素的发现也充满了神奇和偶然色彩， 50年代之前传染病的灾难性流行严重的影响了人类的健康，除了天花、麻疹等传染病外，流感病毒感染也是给人类造过非常大的灾难，1918 一次全球爆发的流感大流行造成了4千万人的死亡，到50年代疫苗已经成为人类对抗传