合成类原料药生产过程控制及中试放大注意事项课件.ppt

后处理的关键控制点 4、过滤 a、过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法； b、过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量升高。 后处理的关键控制点 5、干燥 a、干燥一般是指借热能使物料中水分或者溶剂气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程； b、干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法； c、对热敏感的物质需采用冷冻干燥。 后处理的关键控制点 精制后步骤的关键控制点 精制后步骤是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。 五、工艺数据的积累与分析 贯穿药物研发的整个过程 数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。 参考表格 工艺数据的积累与分析 生产时间： 生产地点： 包装： 六、杂质分析 应考虑的要点 起始原料引入的 杂质 异构体 副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 七、产品的精制 纯度的要求 晶型的要求 有机溶剂的使用 操作简便 八、三废处理 环境保护 劳动保护 三废处理方案 九、工艺的综合分析 自我评价 化学原料药的中试放大 中试——小型生产模拟试验 进行中试的条件 中试要实现的目标 中试的内容 小结 1.中试——小型生产模拟试验 小试到工业生产必不可少的环节 在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡 确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品 小试与中试的区别 小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。 小试与中试的区别 中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题。 研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。 2、进行中试的条件 产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 3、中试要实现的目标 制订产品的生产工艺规程(草案) 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受 FDA对原料药制备的要求 流程图 工艺过程和控制的描述 详细的工艺操作方法 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 设备类型 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法 4.1 中试阶段的研究内容 确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模 难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？ 终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升 4.2 设备材质与形式的选择与确定 按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号 4.3 搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定