海洋药物研究的一般方法zip.ppt

二、先导化合物的结构优化的方法 烷基链或环的结构改造、生物电子等排、前药原理、软药原理、硬药、孪药 1.烷基链或环的结构优化 海洋天然产物一般是多环化合物，与环的改造相关的方法是把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。 吗啡 morphine 吗啡喃 Morphinan 苯吗喃 Benzomorphane 4-苯基哌啶 美沙酮 2. 生物电子等排 生物电子等排体(Bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。 化学电子等排体概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他认为：原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似，其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。例如，Cl和Br的化学性质比C和Cl更相似。虽然Cl和I在同一主族，最外电子层也相同，但其大小如范德华半径和原子量则有较大差异 生物电子等排体的特点 ①往往具有相似的药理活性和作用靶点 ②可能产生拮抗作用 ③毒性低 ④改善药代动力学性质 经典的生物电子等排体在结构优化中的应用 3. 前药原理 药物经过化学结构改造后在体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药发挥药理作用。 用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理称之为前药原理。 使用前药的目的： 为了改变药物的理化性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味等。 前药保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点。 前药的药效特性： 主要有改善药物的体内动力学特性、降低药物的毒副作用、改善药物在特定部位的释放、靶向药物的设计、利用载体的分子内化学反应释放原药、高分子作为药物载体、结构拼合、抗体导向酶催化前药等等。 前药的制剂特性： 改善口服吸收、增加水溶性、提高脂溶性、载体介导的吸收，改善注射给药，改善局部给药，作用部位选择性给药，延长药物作用时间。 二氢吡啶作为药物载体，易于透过血脑屏障，从而将药物携至脑内 目标：药物起效后经简单代谢转化成无活性，无毒性化合物，减少毒副作用 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。(前药：无活性的化合物被代谢活化） 硬药的软性类似物（硬药：较难被机体代谢） 以无活性代谢物为线索设计软药 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程 三、构效关系 药物的化学结构与生物活性间的关系即构效关系（SAR）—药物化学的核心议题、分子药理学的重要内容。 药物与机体的作用部位发生相互作用，引发出生物活性，是药物分子与受体大分子的物化性质和化学结构间相互适配和作用的结果。 药物产生作用的主要因素 ①药物的理化性质 ②药物和受体间相互作用对药效的影响 结构非特异性药物 结构特异性药物 溶解度和分配系数对药效的影响 酸碱度和解离度对药效的影响 药物与受体的相互键合作用对药效的影响 药物的各功能基团对药效的影响 药物电荷分布对药效的影响 三维结构与受体的互补性 药效团是不连续的散在性的基团或片断, 分子骨架具有连续的结构特征，没有适合的骨架支撑，药效团无法准确具现。 药效团(pharmacophore)：与特定的生物靶标产生适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必需的立体和电性特征的集合, 即：产生特定药理活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。是一抽象的概念, 不是具体的分子。 药效团的物化特征：具体原子或基团都可构成药效团成份，它们在空间的相互位置反映了与受体结合的结构单位。 药效团特征的种类：6种(氢键受体、氢键给体、正电荷中心、负正电荷中心、疏水中心和芳环质心)。 常见的药效团含3或4个特征, 含3个特征的药效团特征值有3个距离，有4个特征的药效团空间距离有6个。 药效团与优势结构 优势结构(privileged structure): 反复出现在作用于多种受体的配体结构中的片断或骨架。 优势结构与药效团的恰当配置，是研制创新药物特别是模拟创新药物(follow-on drug)的策略基础。 药效团的标准 至少有3个特征，只有2个特征的药效团不具类药性; 没有环的药效