第2章化学药物工艺路线的设计和选择课件.ppt

第2章 化学药物工艺路线的设计和选择;1、全合成（total synthesis）;二 、理想的药物工艺路线;药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序;三、新药研究方法;四、工艺路线设计与选择的研究对象 ;一、药物工艺路线的设计方法;1.类型反应法;1.类型反应法;此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts反应;线路3;2.分子对称法;水合肼还原;例2：肌肉松弛药肌安松;例3： 抗麻风病药克风敏;变不对称分子为对称分子（潜在对称）;3.追溯求源法;逆合成分析法;;例如：2-丁醇的两种切断转变如下：;例如：对于叔醇的切断转变;其相应的合成路线如下：;目标分子简化的一般性设计 （1）在不同部位将分子切断;;例2. 设计下列化合物的合成路线 ;; 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少， 甚至避免可能发生的副反应，例如用威廉森合成法合成异丙基正丁醚， 这个醚可以由两种拆分方法 ;例如：以三个碳原子或少于三个碳原子的有机物合成;路线二：; 路线二不能用，因为在CN-作用下，叔卤代烷容易发生消除反应;合成步骤：;（2）在逆合成转变中将分子切断;;就可以解决下列化合物的合成问题，如下所示 ;例如：设计CH3CHOHCH2CH2OH的合成路线;（3）加入基团帮助切断;合成 ;例：设计下列化合物的合成路线;合成：;例如： 设计下列化合物的合成路线 ;合成 ; 试设计下列化合物的合成路线 分析： ; 合成：; 合成下列化合物 ;分 析：;合成路线示意图：;（4）在杂原子两侧切断;合成;（5）围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方。;例如：合成香精茉莉酮;;2.几种重要类型目标化合物的简化;这样就得到如下拆分法：;α-C上加上2个H，β-C上变为羰基。;;;（2）1,3-二羰基化合物的拆分;1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森（Claisen） 缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。 ;a;不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化， 例如：;又如，天然白屈菜酸，最初是从草本植物白屈菜中 分离出来的，我们可以如下切分：;（3）1,5-二羰基化合物的拆分 Michael缩合，也称Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在α,β-不饱和羰基化合物上的共轭加成反应，可用通式表示：;例如;但是，有时候两种切断中只有一种是可能的，例如， 合成下面的物质;例如：合成5,5-二甲基-1,3-环己二酮;合成：;又如合成 ;合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯;合成下列化合物;这是因为溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氢具有较环己酮α-碳 上的氢更强的酸性，故被甲氧负离子作用成为溴乙酸乙酯 负离子，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基的C原子。; 因此我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中 扮演亲核试剂的角色。一个有效的方法就是将其变成烯胺， 实际合成路线如下：;又如：;类似 γ-羟基羰基化合物拆分;② 1,6-二羰基化合物的拆分 我们可以利用环己烯类化合物断键成二酮进行逆合成分析， 显然，这些化合物也将是“不合理的切断”，然而我们可用 不同的方法来回避这个问题，那就是使用一个所谓的“切断”， 而这个“切断”实际上是把两个羰基连接起来，可用以下通式 表示 ;例如 设计下面化合物的合成路线;在D-A反应中，顺丁烯二酸酐是最好的试剂，合成路线如下 ;又如：;1,2-双官能团化合物;例 试设计 的合成路线 ;例 试设计 的合成路线 ;a- 羟基酮;例 试设计 的合成路线 ;? 3.α-羟基酸 α-羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：;例： 逆合成分析：;抗霉菌药益康唑;;例1 己烯雌酚是人工合成的非甾体雌激素物质，主要用于卵巢功能 不全或垂体功能异常引起的各种疾病。己烯雌酚分子的结构简式 如图所示现以对甲氧基苯为原料设计己烯雌酚的合成路线 （要求写出逆合成分析过程） ;;;;;; 合成中常常在芳环上先引入一个基团，使某一位置或活化、或钝化、或占据一定的位置以增加反应的选择性，反应完毕后再将该基团除去。;; 根据我们所学的知识，我们会想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基，因此可以作如下引入;合成