第三章化学合成药物的工艺研究课件.ppt

第三章 化学合成药物的工艺研究;化学反应的内因和外因;药物生产工艺研究的几个重大课题： 1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用。 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 ;4)反应温度和压力 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。 5)反应时间及其监控 适时控制反应终点，可使获得的生成物纯度高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。 8) 安全和三废处理 ;研究反应条件的方法;对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的还有副反应。在生产实践中对副反应必须加以控制，尽可能地避免副反应的发生或尽可能地使副反应缓慢进行。对副反应本身的规律也要象正反应一样进行研究。针对副反应发生的主要因素进行有效的控制。;叔卤代烷的碱性水解： ; 化学反应按其进行的过程可分： 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 ;（1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 如热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构等。 ;（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。 如加成反应、取代反应、消除反应等。 ; （3）零级反应 反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。 ;（4）可逆反应 ;（5）平行反应 平行反应—一反应物系统同时进行几种不??的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35％ 65％ ; 氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt ;一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。 如依达拉奉的合成中：;3.1.2 配料比 1. 凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物之一的方法，以提高反应速率和增加收率。 2. 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。 例如：磺胺类药的关键中间体 对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。; 从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与ASC作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从而减少副反应。; 在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为1.0:4.8时ASC的收率为84%；配料比提高到1.0:7.0时ASC的收率为87%；可见当配料比超过1.0:5.0时对产物收率影响不大，因此一般采用较合理的配料比为1.0:4.5--5.0。; 3. 若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证有足够的量参与反应。 例：苯巴比妥的最后一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸乙酯与尿素缩合。 ; 4. 当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加某一反应物用量以加强主反应的竞争力。 例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，可由下列反应制得。;副反应之一; 5. 为了防止连续反应(副反应)的产生，有些反应物的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度后停下来。 例：氯霉素的原料对硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。 ;3.2.加料次序; b、热效应：对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大