内科学精品教学（温州医科大学教学）脂肪性肝病.pptVIP

危险因素 饮酒量与时间 遗传易感因素 性别 其他肝病 继发性营养不良 饮酒量与时间 酒精性肝病的损害程度与饮酒量、饮酒时间和方式有密切关系。 每天饮酒比间断饮酒危害大，但一次大量饮酒比一日饮酒危害性更大，一般认为男性日平均饮酒折合乙醇量≥40克，女性≥20克，连续5年或2周内有大于80克/天的大量饮酒史即可发病。 乙醇计算公式：g=饮酒量（ml）x 酒精含量（%）x 0.8（乙醇比重） 酒精摄入平均安全阈值因性别而异。 女性较男性更易产生酒精性肝损害，性别差异的根本原因在于男性胃肠道乙醇脱氢酶活性高于女性，酒精在胃肠道的代谢女性较男性低，因而女性血液中酒精浓度偏高，使得酒精性肝病易于发生。 遗传易感因素 在酒精性肝病的病因中，遗传因素对酒精中毒的易感性也是不能忽略的，尤其是妇女对后代的影响更甚。 酒精代谢率的个体差异与基因调控有关，酒精性肝病的严重程度也可能受基因影响。对孪生子的研究发现，单卵双生者的酒精中毒和肝硬化的发生率高于双卵双生者。 肝炎病毒 酒精性肝病增加了对HBV、HCV的易感性，而慢性病毒性肝炎对酒精敏感，容易合并酒精中毒和酒精性肝病，又使酒精性肝病加重。酒精性肝病患者HBV、HCV感染率明显高于普通人群 营养因素 酒精和营养不良的共同作用是引起酒精性肝病的主要原因，前者是肝损害的基本原因，大量饮酒者的胰腺和小肠功能减弱，引起食物消化吸收障碍，最终导致营养缺乏而进一步加重酒精对肝细胞的毒性作用 乙醇在肝脏的代谢 在人体，乙醇从单纯扩散方式从胃肠道吸收后，迅速在体内分布，大部分乙醇（90%-95%）被氧化为CO2和水后排出体外。 肝脏是乙醇氧化的主要场所（75%）。 乙醇首先在肝细胞浆中主要经乙醇脱氢酶（ADH）氧化成乙醛，并使氧化型辅酶I（NAD）转化为还原性辅酶I（NADH）。 然后在肝脏线粒体内由乙醛脱氢酶（ALDH）氧化为乙酸；同时NAD转化为NADH；最后，乙酸由肝释放入血液，在外周组织氧化成二氧化碳和水。 此外，少量乙醇由尿（低于1%）和通过肺1-3%排出体外。 肝脏是酒精代谢的原始部位。 肝内氧化乙醇的酶有三种，即乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化酶系（MEOS）和过氧化氢酶。前两种酶氧化了大部分到达肝脏的酒精。 ADH位于细胞浆内，在三种酶中其Km值最低而酶底物特异性最高。当血和组织中乙醇浓度较低时，ADH起主要代谢作用。当组织中乙醇浓度超过10mmol/L（约50mg/dl）时，MEOS也能促进乙醇的氧化。MEOS（微粒体乙醇氧化酶系）的主要成分是细胞色素P450E1，（CYP2E1）。 长期饮酒可使CYP2E1mRNA和蛋白质水平上升，从而使MEOS的活性提高5-10倍，因此慢性酒精性肝病患者的乙醇清除速率较快。 CYP2E1介导的酒精氧化反应的副产品-氧自由基可损伤肝细胞，因此，MEOS在酒精性肝损伤的发病机制中起重要作用，但MEOS与ADH的相关作用尚难确定。 乙醛脱氢酶（ALDH）主要由ALDH1、ALDH2两种同功酶组成，其中ALDH1的Km值较高，在肝脏含量丰富，分布广泛，具有NAD+依赖性，ADH2的Km值较低，分布于肝细胞线粒体内，主要参与体内乙醛浓度高时的乙醛氧化。 ADH和CYPZE1把乙醇氧化成乙醛，肝细胞线粒体内低Km值的ALDH2再把乙醛氧化成乙酸。 在少数情况下，乙醛由醛氧化酶或黄嘌呤氧化酶氧化，同时形成氧自由基。 当ALDH2的活性降低，乙醛在肝和循环中积聚，就会产生脸红、心动过速等症状，甚至循环衰竭。 发病机制 （一）乙醛（乙醇的中间代谢产物）与蛋白质结合形成复合物，对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应。 （二）乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧。 （三）在肝细胞微粒体乙醇化途径中产生活性氧，导致肝损伤。 （四）乙醇代谢过程消耗ADH而使还原型辅酶I（NADH）增加。 （五）肝脏微循环障碍和低氧血症。 病理变化 以大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性，可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。 肝细胞变性 肝细胞坏死 肝细胞纤维化 肝硬化 酒精性脂肪肝 1、首先表现为脂肪变性 ALD的脂肪变性特点为肝细胞内出现大脂肪空泡，空泡将肝细胞核挤向一边，脂肪变细胞呈散状、灶状分布，在肝小叶中央区最明显。 2、根据脂肪变性范围分为轻、中、重。 3、肝细胞无炎症、坏死、小叶结构完整。 酒精性肝炎、肝纤维化 肝细胞坏死、中性粒细胞浸润小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体（Mallory小体）为酒精性肝炎特征，严重的出现融合性坏死或桥接坏死。 窦周或细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化，可扩展至门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化，严重的出现局灶性或广泛的桥接纤维化。 肝硬化