辛伐他汀通过pparγ抑制胶原诱导的血小板活化相关机制的研究-内科学专业论文.docx

河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位 论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大 学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容 相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报 的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应盼法律责任。研究生签名：新，虽z导师签名：怫院领≤鎏毫i《，≯≯逸J，。：：，每‘．_“、f切步蠛拶，≯√，。瓤．。。爹河北医科大学 研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中 特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究 成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：哪警7导师签名：形哆年芗其；9日万方数据IIIIJlIIIIIIJl MI IIIIIIIIIJlIIIIIIJ lIIIIllI目录Y2786048中文摘要1英文摘要一6英文缩写··ll研究论文辛伐他汀通过PPAR7抑制胶原诱导的血小板活化相关机制的 研究引言12第一部分辛伐他汀通过PPAR活化抑制胶原诱导的血小板聚集与粘附 前言刖舌．．14”14材料与方法14结果一·20附图22讨论·25小结．26参考文献·27第二部分辛伐他汀对胶原诱导的血小板活化标志物表达，血小板内钙浓 度及cAMP水平的影响及PPAR活化的作用前言日U吾．．30“30材料与方法30结果·38附图．4l讨论．45小结．46参考文献47第三部分辛伐他汀通过PPAR7活化抑制胶原诱导的血小板Akt磷酸化及 MAPKs信号传导通路前言日|J舌．50·50材料与方法50结果．57附图59万方数据讨论．．67小结．．69参考文献．70结论73综述他汀类药物抗栓作用的研究进展74 致谢．．89个人简历．．90万方数据中文摘要辛伐他汀通过PPAR,抑制血小板活化相关机制的研究摘要目的：血栓形成是涉及临床多种疾病的重要病理生理过程，在心血管 疾病领域，特别是在动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等疾病的发生发展 过程中，起着非常重要的作用，常可引起严重危害人类健康的临床综合征。 在血栓形成过程中，一方面血小板可以通过释放多种细胞因子及其类似物 促进炎症进展，同时也可通过凝血因子相继酶解激活，瀑布式放大凝血过 程，促进血栓形成。因此探讨血小板活化的机制及其影响因素，一直是心 血管病研究领域的重点和热点。已有研究发现，血脂升高特别是低密度脂 蛋白(10w．density lipoprotein，LDL)水平增高与血小板活化密切相关。 羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxymethyl．3．methylglutaryl coenzyme A， HMG．CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类药物)是目前临床常用的调脂药，可通过抑制体内胆固醇合成步骤中的限速酶(蹦G．CoA还原酶)，在调节脂质代谢过程。多项研究证实，他汀类药物具有多种疗效显著的抗动脉 粥样硬化作用，其中包括抗血小板作用。近年研究发现，他汀类药物，特 别是脂溶性他汀，如辛伐他汀等，可直接影响血小板功能，抑制血小板激 活，并且可独立于其降低胆固醇水平之外发挥上述作用，然而，所涉及的 相关机制尚不十分明确。过氧化物酶体增值物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)属于核受体超家族，研究已经证实PPARs激活后通过 调节脂代谢，脂肪酸氧化及糖代谢平衡等多种机制发挥抗炎、延缓动脉粥 样硬化进展等作用。而他汀类药物可作为PPARs的配体，通过激活 PPARs，参与调节多种病理生理过程。血小板虽然是无核细胞，但研究发 现，在血小板胞浆中三种PPARs亚型(PPARa，PPARl3，PPAR3)均有表达， 并可通过非基因调控途径影响血小板功能，然而，具体的机制尚不清楚。目前研究证实，多种诱导剂(如胶原，ADP，花生四烯酸等)可快速 激活血小板。当血小板活化后，在其表面表达多种血小板膜糖蛋白(如可 溶性P一选择素，即CD62P；CD40L；CD63等)，这些糖蛋白大多存在于 静息血小板胞浆颗粒膜上，当血小板活化后，分泌胞浆颗粒，颗粒膜与质万方数据中文摘要膜融合，进而表达于血小板表面；此外，血小板活化也可使其原有跨膜糖 蛋白发生构象改变(如GP IIb／IIIa)，从而促进血小板粘附聚集。此外血 小板激活后，可引起胞浆内钙离子浓度([Ca2+】i)升高及环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)生成减少，这些都可以反应血小板活 化状态。文献报道，血小板胞浆cAMP水平升高可通过多种机制抑制血小板功能，P13K／Akt