药剂学第三章药物制剂的稳定性.pptVIP

药 剂 学（Pharmaceutics） 第三章 主要内容 制剂稳定性化学动力学公式及计算 药物化学降解途径 影响制剂降解因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法 药物剂型的物理稳定性及稳定性方法 稳定性重点考察项目 经典恒温法 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 药物制剂稳定性五个方面 探讨影响药物制剂稳定性因素 提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法 制订药物产品有效期 研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。 Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。) 通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，称为有效期。 反应速率方程及特征 反应速率的特征 (2)青霉素和头孢菌素类药物 青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 药物最稳定pH为5.8，水溶液贮藏7天，效价失去80%，只能制成无菌粉针。 1. 酚类药物的氧化 左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。 2. 烯醇类药物的氧化 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。 3. 其他药物的氧化 芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 其他反应 （一）异构化作用 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。 光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。 外消旋化作用：左旋肾上腺素的水溶液在pH=4左右产生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。 差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素，其活性比四环素低得多。 几何异构化 某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2， 6位形成顺式异构体），活性降低。 聚合作用 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 脱羧作用 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，注射液变黄。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。 三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 处方因素 -pH值 -广义酸碱催化 -离子强度 -溶剂 -基质或添加剂 -表面活性剂 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。 2.广义酸碱催化的影响 广义的酸或碱催化(一般酸碱催化) 一种或多种缓冲组分所起的催化作用 广义的酸碱:处方中加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等。 考察方法:可以用增加缓冲液浓度的方法（使pH恒定），如果分解速度随缓冲液浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对该药物有广义的酸碱催化作用。 为了减少这种广义的酸碱催化作用，应尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。 4.溶剂的影响 溶剂对稳定性的影响比较复杂，下式可以说明介电常数?对药物稳定性的影响。 k-降解速度常数； k?-溶剂的 ?=?时的降解速度常数， ?-介电常数(反应分子极性大小，?大，溶剂极性大) K-固定温度下的常数； ZA 和ZB —溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷。 对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/?作图得一直线。 4.溶剂的影响 药物离子与攻击离子的电荷相同，则lgk对1/?作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度（苯巴比妥的OH- 的催化水解）。 若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数高的溶剂将降低药物分解的速度。 5. 处方中基质或添加剂 聚氧乙二醇能促进氢化可